實施glp確保臨床用藥安全

1、實施GLP 確保臨床用藥安全,作者：吳秉純單位：黑龍江省中醫(yī)研究院,主要內(nèi)容：,一、GLP含義、目的、適用范圍及基本內(nèi)容二、藥物安全性評價項目和方法三、中藥新藥實施GLP中的幾個問題（重點）,一、GLP含義、目的、 適用范圍、基本內(nèi)容,GLP含義： 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范,簡稱GLP1、20世紀30年代的“磺胺藥事”；2、1935～1937年，美國用二硝基酚減肥引

2、起白內(nèi)障、骨髓抑制死亡177人；3、60年代的反應停慘案，引起萬名嬰兒畸型。4、日本氯碘喹啉事件，造成千人失明或下肢癱瘓；5、美國婦女用黃體酮保胎，治療先兆流產(chǎn)，結果使600多名女嬰發(fā)生生殖器男性化等。,GLP含義,回顧歷史，上述藥害事件的發(fā)生就是由于當時沒有進行臨床前毒理觀察評價或沒有進行充分、完善的毒理評價。藥害事件的嚴重教訓，使人們認識到必需運用嚴格而科學的方法評價藥物的安全性，為此許多國家制定了GLP。我國1991年起

3、草GLP，1999年9月17日發(fā)布，10月1日起施行。,GLP目的,“為提高藥品非臨床研究的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性，完整性和可靠性，保障人民用藥安全”國家食品藥品監(jiān)督管理局，制定本規(guī)范（GLP）。嚴格控制各種可能影響試驗結果的主客觀因素，盡可能減少試驗誤差，確保受試藥物安全性評價的科學性和可靠性；使我國新藥研究的安全性試驗符合國際公認標準。,GLP的適用范圍,（1）“本規(guī)范適用于為申請藥品注冊而進行的非臨床研究”，主要應用于藥品的

4、安全性試驗。 1999年國家藥監(jiān)局制定發(fā)布《中藥新藥研究的技術要求》指出：“從事新藥安全性研究的實驗室應符合GLP的要求，藥理研究也可參照實行”。,GLP的適用范圍,（2）美國FDA規(guī)定GLP適用于： 食品和色素添加劑 動物飼料添加劑 人用和獸用藥物 人用醫(yī)療器械 生物制品和醫(yī)用電子產(chǎn)品， 這些產(chǎn)品的安全性評價研究的各項實驗，均需符合GLP規(guī)定。,GLP的適用范圍,（

5、3）為了與國際接軌，我國制定GLP的適用范圍.從事新藥安全性研究的實驗 與安全性評價有關的實驗 從事中藥新藥制備工藝、質(zhì)量標準等的實驗室也應按GLP規(guī)定實施。,GLP的基本內(nèi)容,現(xiàn)行的GLP，共九章，31條，基本內(nèi)容可分為硬件和軟件兩部分。所謂硬件就是實驗室的建設方面 實驗動物室 儀器設備 研究實驗室 實驗設施所謂軟件就是對從事安全性研究中心等非臨床研究機構工作人員的素質(zhì)。 符合G

6、LP要求的五個條件 嚴格執(zhí)行SOP（共14個方面）。,GLP的基本內(nèi)容,建立符合GLP實驗室必須遵循GLP基本原則：建立相應的實驗設施和配備相應的儀器設備及維護保養(yǎng)條件；工作人員需經(jīng)過專業(yè)培訓，具備完成所承擔研究工作所需知識結構、工作經(jīng)驗和業(yè)務能力等。應建立質(zhì)量保證部門實驗方案需經(jīng)專門負責人、研究室主任或主辦者簽字。,GLP的基本內(nèi)容,筆者認為：從事安全性評價的非臨床研究機構，一定要認真學習國家藥監(jiān)局制定發(fā)布GLP，并

7、按其質(zhì)量管理規(guī)范要求進行工作，這樣我國藥物安全性評價完全可以達到國際研究水平。達不到GLP資格認證的安全性評價實驗室，無法確保提高藥品非臨床研究質(zhì)量。,二、藥物安全性評價項目和方法,一般藥物安全性評價實驗，可分為如項目：全身用藥毒性試驗： 急性毒性試驗 長期毒性試驗 局部給藥： 刺激性 免疫毒性 溶血性等，特殊毒性試驗： 致突變試驗 生殖毒性

8、 致癌試驗藥物依賴性試驗,,上述藥物安全性評價項目和方法選擇主要根據(jù)不同類別新藥，不同給藥途徑和不同藥品作用性質(zhì)來選擇。 筆者認為凡是其技術指導原則有的，都應按有關技術指導原則進行，這些指導原則，研究的技術要求，雖不是法律文件，但具有法律規(guī)定性質(zhì)。,三、中藥新藥實施GLP中幾個問題。,（一）受試藥品（或稱受試藥物）來源 （二）進行毒理學研究受試藥物采用制劑還是其原料藥？（三）受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定問題（四）建議應統(tǒng)一中藥毒性涵

9、義，開展對中藥毒性定級研究，逐步建立中藥毒性定級/分級標準。 這幾個問題與GLP實施的目的，確保安全性評價實驗資料的真實性、完整性和可靠性，保障人民用藥安全有密切關系，,（一）受試藥品來源,中藥新研究技術要求： “處方固定、制備工藝及質(zhì)量標本穩(wěn)定?！?“供藥理與毒理研究用的樣品應是經(jīng)中試研究的成熟工藝制備的產(chǎn)品” 。國家毒理學研究指導原則要求： 受試藥物能充分代表臨床試驗受試藥物和上市藥品，因此受試藥物一定采用

10、制備工藝穩(wěn)定，符合臨床試用質(zhì)量標準規(guī)定的中試產(chǎn)品。,（二）進行毒理學研究受試藥物 采用制劑還是其原料藥？,受試藥物可采用制劑，也可用原料藥（提取物），兩者各有利弊，按具體情況而定。 用制劑做毒性試驗，與臨床用藥更為相似，更合理。但由于制劑輔料的添加使灌胃不便，含藥量低，無法濃縮提高含藥量，因而，難于提高給藥劑量，為提高給藥劑量，口服固體制劑，可采用提取物進行試驗。,進行毒理學研究受試藥物

11、 采用制劑還是其原料藥？,通過以往參加國家中藥新藥審評及參加省對申報項目原始資料進行審核時，看到了不少申報單位采用口服固體制劑作為受試藥物，采用最大給藥容量、最大濃度進行毒理學研究。得出結論是：該藥高劑量組與空白對照組比較，無明顯差異，未發(fā)現(xiàn)毒性反應。上述結論欠妥，因為所謂高劑量，不是真正高劑量，僅是由于給藥容量，給藥濃度限制，則不能增加劑量。所謂未發(fā)現(xiàn)毒性反應結論不是十分準確的。,（三）受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定

12、問題,如何保證受試藥品中所用原料中藥材質(zhì)量穩(wěn)定？如何保證受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定、可控？ 如何保證中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定？關于制定標準操作規(guī)程（SOP）問題：,,保證中藥受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控，是實施GLP、保障用藥安全的先決條件。如果供安全性評價的受試藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，那么即使實驗系統(tǒng)完全符合GLP規(guī)范要求，毒性試驗項目方法正確，完全按照SOP操作，所獲得試驗結果，也不準確。 因受試藥品質(zhì)量不穩(wěn)定可控，其試驗結果不可能真正反映受試藥品安

13、全性。,1、如何保證受試藥品中所用原料 中藥材質(zhì)量穩(wěn)定？,“為保證中藥受試藥品/中藥新藥安全性有效性和質(zhì)量可控性，應對原料進行必要前處理包括鑒定與檢驗、炮制與加工”等主要依據(jù)法定標準對原料進行鑒定和檢驗，檢驗合格后方可投料。 藥材鑒定內(nèi)容包括:來源、性狀、顯微、理化等，但主要為來源鑒定，確定它們的正確品種、學名。因為中藥品種是保證中藥質(zhì)量前提，品種不同，質(zhì)量常產(chǎn)生差異。,,“在完成藥材的鑒

14、定和檢驗之后，應根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地，特性不同和提取方法的需要，對藥材進行必要炮制與加工，即凈制、切制、炮制、粉碎等?！?炮制具有多方面效果。單就毒性而言，合理炮制，可以降低藥物的毒性，而不合理的炮制又可能導致藥物的毒性增強。 從源頭原料（中藥材）抓中藥藥品質(zhì)量穩(wěn)定工作，從而達到受試藥品質(zhì)量穩(wěn)定。,2、如何保證受試藥品 質(zhì)量穩(wěn)定，可控？,對受試藥品，在保證其原料穩(wěn)定前提下：

15、確定能保證受試藥品質(zhì)量劑型；制定科學、合理、先進、可行制備工藝；制定能確定反映和控制最終產(chǎn)品質(zhì)量的受試藥品質(zhì)量標準和穩(wěn)定性指標，以保證受試藥品質(zhì)量的可控性和重現(xiàn)性。,,（1）要以臨床需要，藥物性質(zhì)，用藥對象與劑量等為依據(jù)，確定劑型。劑型是影響藥物毒性的因素之一。在相同劑量的前提下，同一藥物在不同劑型中，毒性強弱存在差異。 （2）制劑工藝也影響藥物毒性：同一藥物在不同劑型中，可能因制劑工藝不同其毒性存在差異，,3、如何保證中藥注射劑

16、質(zhì)量穩(wěn)定？,近些年來，中藥注射劑發(fā)生不良反應屢有報道 ，其不良反應發(fā)生，已影響人民群眾用藥安全了。國內(nèi)專家認為，除了病人個體差異，醫(yī)院條件等外，中藥注射劑質(zhì)量與不良反應有很大關系，國家藥監(jiān)局領導講“為解決中藥注射劑安全性問題，必須解決注射劑質(zhì)量問題”。,,1999年制定《中藥注射劑研究技術要求》 2000年8月15日國家局印發(fā)《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術要求（暫行）》的通知指出：“為了加強中藥注射劑的質(zhì)量，確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定

17、、可控，在固定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期的前提下，要制定中藥材有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜?！?,不久前，召開的“實施中藥注射劑指紋圖譜標準管理及技術要求工作研討會” ，國家局（任德權、謝世昌），藥典會（王志清、錢忠直、林瑞超），北大（果德安、屠鵬飛），清華（羅國安）等領導、國家專家參會講話。筆者在學習的基礎上，結合國家局領導及有關專家講話，就如何確保中藥注射劑質(zhì)量穩(wěn)定，可控？根據(jù)中藥注射劑特點再強調(diào)或重復說明3點：,（1）保證藥

18、材等原料質(zhì)量穩(wěn)定，可控。,中藥注射劑所用中藥材在確定品種，固定產(chǎn)地、藥用部位、采收期和加工炮制方法的前提下，制定中藥材和制劑的指紋圖譜，目前指紋圖譜已成為國際公認的控制中藥/天然藥物質(zhì)量的有效手段。 處方中的藥材固定產(chǎn)地/基地（按《中藥材GAP》建設，按SOP規(guī)范生產(chǎn)、固定品種，如是多來源的，必須固定一種來源，保證制定標準穩(wěn)定的指紋圖譜。,（2）統(tǒng)一和細化中藥注射劑制備工藝，嚴格工藝條件，可保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控。,由于中藥材質(zhì)量尚不能

19、保證其質(zhì)量，加之其制劑工藝過程復雜，多樣性等，主要還要依據(jù)工藝條件細化，（如提取溶劑，溫度、時間、次數(shù)、藥材粒度，加溶劑量，容器設備等）從而使提取、制備工藝科學、合理而且必須是最佳穩(wěn)定工藝。在制備工藝中，還要增加中間體/半成品包括指紋圖譜在內(nèi)的完整質(zhì)量標準。,（3）建立能全面地反映出制劑內(nèi)在 質(zhì)量控制指標的質(zhì)量標準。,如國外銀杏葉標準制劑、標準人參制劑其質(zhì)量標準中的可控成分的種類數(shù)量之多，不僅可全

20、面反映制劑質(zhì)量，也為消費者提供可靠的質(zhì)量保證。 世界公認，中藥及其復方成分的復雜性是其療效物質(zhì)基礎，也是質(zhì)量評價的重點和難點，在現(xiàn)有研究手段和條件下，闡明中藥的有效成分則是極為困難，系統(tǒng)分析中藥的化學成分則是可行的。建立全面反應所含成分的指紋圖譜，將更加有效體現(xiàn)中藥成分的復雜性，從而更好地評價中藥質(zhì)量。將有效地表證中藥質(zhì)量。,,為確保中藥注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定、可控、中藥注射劑在確定中藥材品種、產(chǎn)地和采收期前提下，需制定中藥材、中間體、注射

21、劑的指紋圖譜。 口服固體制劑應參考中藥注射劑進行。從以上所述，不難看出，受試藥品藥學研究（制備工藝、質(zhì)量標準等）與其質(zhì)量穩(wěn)定、可控有密切關系，它關系到評價受試藥品安全性是否真實、可靠。因此，我認為藥學研究實驗均需按GLP規(guī)定實施。,5、關于制定標準操作規(guī)程（SOP）問題：,為評價藥品安全性，在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行的各種毒性試驗的非臨床研究實驗室等，必需按GLP13個方面內(nèi)容，制定標準操作規(guī)程（SOP）。應按國家局制定發(fā)

22、布的有關中藥毒性實驗研究技術指導原則要求選擇實驗動物。中藥藥理學研究及與安全性評價有關的藥學實驗，我認為也應參考GLP，制定與本實驗工作相適應的SOP。,（四）建議應統(tǒng)一中藥毒性涵義，開展對中藥毒性定級研究，逐步建立中藥毒性定級/分級標準。,為實施GLP，評價藥品安全性，要進行毒性試驗，其中急性毒性試驗，主要目的是了解藥物單次或短時間內(nèi)多次給藥后，動物所產(chǎn)生的毒性反應及其嚴重程度。如何了解新藥毒性的強度？如何區(qū)分毒性強度大??？不

23、同毒性藥物毒性大小比較指標是什么？ 這些問題系在通過毒性試驗來評價中藥受試藥品安全性時遇到或需回答問題。,1、國內(nèi)外對化學物質(zhì)急性毒性分級標 準和化學毒物危害程度的分級：,WHO1997年頒布了化學物質(zhì)的急性毒性分級標準。依據(jù)大、小鼠igLD50(mg/kg)大小，將化學物質(zhì)毒性分級為： 極毒（5000） 我國對職業(yè)性化學毒物危害程度頒布了分級標準（國家標準GB5044～85），以大鼠（igL

24、D50(mg/kg)為指標，將其分為四級： 極度危害（500）,2、我國對中藥毒性分級：,《名醫(yī)別錄》將有毒藥物分大毒、有毒、小毒三級； 《本草綱目》則分大毒、有毒、小毒、微毒四級； 近代著作大多數(shù)按大毒、有毒、小毒三級標注； 有人提出，與大毒、小毒相對應的應是中毒。前人主要根據(jù)服藥后急性毒性反應來給藥物毒性定級。 大毒：中毒癥狀十分嚴重，容易造成死亡的藥； 有毒：中毒表現(xiàn)嚴重亦能致

25、死； 小毒：多服、久服后才出現(xiàn)中毒反應的藥。,3、近代關于中藥毒性定級依據(jù),有人提出根據(jù)中毒劑量和中毒時間進行定級有人提出依據(jù)有效量與中毒量之間范圍大小進行分級《醫(yī)療用毒性管理辦法》規(guī)定的毒性藥品就是一些治療劑量與中毒劑量相近，使用不當會使人中毒或死亡的藥品。這種以劑量作為毒性定級依據(jù)，比個人經(jīng)驗定級客觀、科學。但因指標未能量化，具體操作仍有一定難度。目前有人主張，以口服LD50大小作為毒性定級依據(jù)，其優(yōu)點把指標量化，便于

26、操作，但藥物毒性定級僅考慮急毒是不夠的。,4、建議：,為了讓中藥走向世界，與國際接軌，應該加強對中藥毒性定級研究，如中國藥典（一九九○年版）記載大毒中藥9種，有毒中藥31種，小毒中藥15種。區(qū)別大毒、有毒和小毒中藥科學定量依據(jù)是什么，目前尚無定量指標。中藥毒性定級，盡管困難很大，需要做的工作較多，但中藥毒性定級指標量化是今后努力方向。,5、應統(tǒng)一中藥毒性涵義：,（1）關于毒性的涵義有二種觀點：一種為：毒性專指藥物對人體的毒害性，毒性藥

27、品就是容易引起毒性反應的藥；毒性具有特殊性，只有部分藥物具有毒性，多數(shù)藥物不具毒性。另一種為：毒性具有普遍性，凡藥物均有毒；藥物之所以能祛邪治病，是因為具有某種偏性，這種偏性就是它們的毒性；“是藥三分毒”。,,持前種觀點認為毒性專指藥物對人體的毒害性，引起毒性反應的藥。正像有人說的，中藥一般都長期在臨床使用，有毒無毒早有定論，或有文獻記載。言外之意，未標大毒、有毒、小毒中藥，就是無毒。 后一種觀點，認為毒性具有普遍性，不存在絕對無

28、毒的藥。歷代醫(yī)書，把“有毒、無毒”中藥作為中藥藥性的一項重要內(nèi)容，今天看來，有毒無毒的提法不能反映藥物普遍具有的這種特性，以改稱“毒性”為宜。所謂毒性或稱具有毒性反應藥品，應指藥物劑量過大或用藥時間過長而引起的機體損害性反應。,,筆者贊同毒性具有普遍性觀點，所謂有毒藥品（毒性藥品）或無毒中藥是否表現(xiàn)出毒性（對人體造成傷害，引起毒性反應）以及毒性大小與其劑量大小、藥材品種、藥材質(zhì)量、炮制、給藥途徑；劑型與制備工藝、配伍、服藥方法，個體差異

29、等因素有關。如砒霜，如果用量在中毒量之下，也不會導致中毒。相反，那些一般認為無毒的藥物（藥典未標有大毒、有毒、小毒藥物），如果用量過大，也會導致中毒、甚至造成死亡。,,應充分認識在實驗室條件下，用實驗系統(tǒng)進行毒性試驗來評價中藥/中藥新藥安全性的必要性。藥品毒性具有普遍性，中藥（藥材、飲片、成藥）使用后，是否表現(xiàn)出毒性及毒性大小與多種因素有關。如中藥品種混亂，以偽代真，未經(jīng)炮制或不依法炮制，臨床用藥不當?shù)鹊?。劑型與制劑工藝可影響藥物毒性，

30、用現(xiàn)代化制劑技術研制、生產(chǎn)的中藥制劑，其安全性更加不容忽視。所以，即使一個復方制劑中無有毒中藥，也不能認為該制劑絕對安全。,,以上就是筆者“實施GLP確保臨床用藥安全”為題的中心發(fā)言。其主要目的，為評價藥品安全性，進行毒性試驗的實驗室必須具備符合GLP條件，介紹了影響毒性試驗安全性評價有關因素，確保藥品安全性評價實驗資料的真實性、完整性和可靠性，為臨床安全用藥/臨床前安全性藥理學評價提供導向。以上發(fā)言不一定正確，僅供參考，討論，敬請同