從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性

1、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療及進(jìn)展——指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性,馮繼鋒 教授江蘇省腫瘤醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,乳腺癌：概述,乳腺癌的發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球女性中都位居第一1,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.腫瘤學(xué). 同濟(jì)大學(xué)出版社 2010年1月第一版.,乳腺癌的治療原則乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、月經(jīng)狀態(tài)、疾病分期以及雌孕激素受體和HER

2、-2等基因表達(dá)狀況，綜合應(yīng)用現(xiàn)有的手術(shù)治療、放療、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等治療手段，進(jìn)行有計(jì)劃的、合理的、綜合性個(gè)體化治療。,今天，我們擁有的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物……,起源，19世紀(jì)末－乳腺癌內(nèi)分泌治療的萌芽,Mr. Thomas Beatson為一個(gè)蘇格蘭地主工作，具有發(fā)散的思維，觀察到有幼崽的牛能保留牛奶開展的卵巢切除術(shù)超過其在柳葉刀雜志上所報(bào)告的報(bào)告了30%的緩解率,他莫昔芬開啟了乳腺癌內(nèi)分泌治療的新時(shí)代,1995 E

3、BCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn),1. EBCTCG Lancet 1998; 351: 1451–1467.2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.,2011 EBCTCG薈萃分析：他莫昔芬5年輔助治療顯著降低15年乳腺癌復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn),EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.,激素受體狀態(tài)是風(fēng)險(xiǎn)成比例降低的唯一重

4、要的預(yù)測(cè)因素,1995年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)他莫昔芬是首個(gè)且唯一被推薦的內(nèi)分泌治療藥物,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.,多年來St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)他莫昔芬的推薦與變化,Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.Goldhirsch A, et

5、 al. J Clin Oncol 2001; 19:3817-3827.Goldhirsch A, et al. J Clin Oncol 2003; 21:3357-3365.,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2005; 16: 1569–1583.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.Goldhirsch A, et al. Ann

6、Oncol 2009; 20(8):1319-1329.Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,2012NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南繼續(xù)推薦絕經(jīng)前乳腺癌使用他莫昔芬治療,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2006年第一版.2. NCCN Clinical Practic Gu

7、idelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2008年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2011年第一版.,,2003年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasiv

8、e Breast Cancer v.2. 2003.,,2012年NCCN指南對(duì)絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌輔助他莫昔芬治療的推薦,,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,他莫昔芬在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題,他莫昔芬不良反應(yīng)的預(yù)防與處理子宮內(nèi)膜癌、肺栓塞、卒中預(yù)測(cè)他莫昔芬療效的個(gè)體化生物分子標(biāo)志物

9、CYP 450 2D6基因表型他莫昔芬耐藥后的治療策略后續(xù)內(nèi)分泌治療藥物的選擇,Chlebowski R, et al. Breast 2009; 18(s2):s1-s11.,戈舍瑞林成為絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌的重要選擇,,,絕經(jīng)前早期乳腺癌卵巢功能抑制顯著降低復(fù)發(fā)及乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn),Early Breast Cancer Trialists’ Collaboralive Group(EBCTCG). Lancet 2005;

10、 365:1687-1717.,絕經(jīng)前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)輔助治療聯(lián)合LHRHa降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善生存,Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-1723.,IBCSG VIII：研究設(shè)計(jì),淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者 (N=1063)ER+： 68%≤50歲：82%；≤39歲：19%中位隨訪：12.1年,IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1833–18

11、46.Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位隨訪12.1年，激素受體陽性亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.,中位隨訪12.1年，激素受體陽性，<40歲亞組CMF序貫戈舍瑞林組顯著改善DFS,Karlsson P, et al. Ann Oncol

12、 2011; 22(10):2216-2226.,多年來St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)LHRHa的推薦與變化,從2005年開始NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南LHRHa用于絕經(jīng)前乳腺癌,1. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.2. NCCN Clinical Practic Guidelines in On

13、cologyTM. 乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2006年第一版.3. NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,,LHRHa在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題,卵巢功能抑制的作用？LHRHa的最佳用藥時(shí)間？LHRHa與其他內(nèi)分泌治療的聯(lián)合使用？,*將于2013/2014年報(bào)告,,AI逐漸成為絕

14、經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇,,,ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) 研究設(shè)計(jì),初步分析結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組與他莫昔芬組相比沒有療效或安全性的優(yōu)勢(shì)，所以聯(lián)合用藥組停止,The ATAC Trialists' Group. Lancet 2002; 359:2131-2139.The ATAC Trialists' Group. Lancet On

15、col 2004.The ATAC Trialists' Group. Lancet Oncol 2008; 9:45-53.Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010; 11:1135-1141.,多年來St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)對(duì)AI的推薦與變化,,NCCN指南：2003年起，開始推薦AI,NCCN指南開始推薦AI。排在TAM之后。,NCCN Clinical Practic Gu

16、idelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.2. 2003.,NCCN指南：2005年，起始治療中AI取代他莫昔芬被推薦連續(xù)使用5年,起始治療：AI取代了他莫昔芬的地位,NCCN Clinical Practic Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2005.,,NCCN Clinical Practic

17、Guidelines in OncologyTM. Invasive Breast Cancer v.1. 2012.,AI已經(jīng)成為絕經(jīng)后早期乳腺癌內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇,MA.27：依西美坦 vs. 阿那曲唑輔助治療,絕經(jīng)后HR陽性早期乳腺癌患者合適的局部治療之后(N = 7576),,,阿那曲唑1 mg/d(n = 3787),5年,,依西美坦25 mg/d(n = 3789),分層因素：淋巴結(jié)狀態(tài) (陽性/陰性/未知)

18、, 輔助化療(是/否), 使用過曲妥珠單抗 (2005年之后,是/否), 使用過塞來昔布(是/否, 2004年停止)* , 阿司匹林使用(是/否, 2004年停止),,III期研究首要終點(diǎn)：EFS (event-free survival); 中位隨訪4.1 年,*初始2×2隨機(jī)(n = 1622) ，每組患者同樣隨機(jī)入塞來昔布400mg, bid vs. 安慰劑 3 年58％的患者出現(xiàn)心臟高危因素，塞來昔布于2004年停

19、止,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,MA.27：最終結(jié)果,首要終點(diǎn)：EFS（無事件生存）,Goss PE, et al. SABCS 2010. Abstract S1-1.,NCIC CTG MAP.3預(yù)防研究,絕經(jīng)后且≥35歲至少存在一項(xiàng)以下乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)因素：≥60歲；Gail評(píng)分＞1.66%；癌前病變；導(dǎo)管原位癌乳腺切除術(shù)后排除BRCA1和BRCA2突變患者排除導(dǎo)管原位癌病

20、灶切除術(shù)后患者排除有乳腺癌病史或其他惡性腫瘤患者N=4560(2004.2-2010.3),依西美坦25mg/天×5年,安慰劑1片/天×5年,分層因素使用阿司匹林Gail 評(píng)分(<2.0vs.≥2.0),P. E. Goss 2011 ASCO Annual meeting #LBA504,主要終點(diǎn)浸潤(rùn)性乳腺癌的發(fā)病率次要終點(diǎn)尋找其他乳腺癌療效因素導(dǎo)管原位癌的減少(DCIS)癌前病變的

21、減少(ADH,ALH和LCIS)評(píng)估嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率骨質(zhì)疏松、臨床骨折、心血管事件、繼發(fā)性腫瘤確定依西美坦相關(guān)不良癥狀測(cè)量健康相關(guān)生活質(zhì)量及絕經(jīng)期生活質(zhì)量[SF-36]和MENQOL,R,MAP.3：腫瘤發(fā)生率,P. E. Goss 2011 ASCO Annual meeting #LBA504,MAP.3：結(jié)論,依西美坦能降低65%浸潤(rùn)性乳腺癌發(fā)病率(0.55%-0.19%)依西美坦能減少浸潤(rùn)性乳腺癌DCIS和癌前病

22、變ADH,ALH和LCIS3年來未觀察嚴(yán)重不良事件研究局限性中位隨訪時(shí)間較短，約3年療效：在早期乳腺癌研究中，CBC降低持續(xù)時(shí)間超過3年。更長(zhǎng)時(shí)間的治療要優(yōu)于少于5年時(shí)間的治療毒性：3--5年內(nèi)無嚴(yán)重毒副作用必須治療數(shù)(NNT，Number Needed to Treat) MAP.3研究 NNT3年以上為94，5年以上為26計(jì)劃優(yōu)化靶向人群：亞組研究，腫瘤標(biāo)記物及藥物基因組學(xué)研究,P. E. Goss 2011 AS

23、CO Annual meeting #LBA504,AI在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題,不同AI之間是否存在差異？AI在輔助治療使用的時(shí)間？AI與氟維司群的聯(lián)合？AI在乳腺癌的新輔助治療的應(yīng)用？,乳腺癌內(nèi)科治療的進(jìn)展,靶向HER2早期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性抗血管生成靶向DNA修復(fù)途徑傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物內(nèi)分泌治療,乳腺癌預(yù)防 (MAP.3)藥物療效氟維司群依西美坦內(nèi)分泌治療耐藥？依維莫司 (TAMRAD)

24、,,,氟維司群成為絕經(jīng)后晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的有效選擇,與三苯氧胺不同，氟維司群完全抑制了雌激素受體信號(hào)傳導(dǎo)通路1-3,1. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A & D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3.

25、Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.,4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (S1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,氟維司群降低雌、孕激素受體

26、的表達(dá),Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:6739–6746.,CONFIRM研究：氟維司群500 vs 250 氟維司群500顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)20%,Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.,NCCN指南：氟維司群用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌,NCCN Clinical Practice Guidelines in Onc

27、ologyTM. Breast Cancer v2. 2011.NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM. 乳腺癌臨床實(shí)踐指南 (中國(guó)版) v1. 2011.Cardoso F, et al. Ann Oncol 2011; 22(S6):vi25-vi30.,氟維司群在乳腺癌內(nèi)分泌治療中尚待解決的問題,最佳的給藥劑量？最佳的給藥時(shí)機(jī)？最合適的治療人群？聯(lián)合其他內(nèi)分泌治療藥

28、物的可行性？,FIRST：氟維司群 vs. 阿那曲唑,隨機(jī)、開放、II期研究首要終點(diǎn)：CBR (CR, PR, 或 SD ≥ 24 wks),絕經(jīng)后，HR陽性晚期乳腺癌未接受過治療(N = 205),氟維司群500 mg, IM, d0, 14, 28, 之后每28天一次(n = 102),阿那曲唑1 mg/d PO(n = 103),,,直至進(jìn)展或出現(xiàn)其他需要停止用藥的事件,Robertson JFR, et al.

29、SABCS 2010. Abstract S1-3.,FIRST：氟維司群 vs. 阿那曲唑,兩組CBR沒有顯著差異氟維司群治療TTP顯著延長(zhǎng),Robertson JFR, et al. SABCS 2010. Abstract S1-3.,SWOG S0226：內(nèi)分泌治療，2 > 1?,入組患者激素受體陽性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往未接受針對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病的化療，內(nèi)分泌治療或免疫治療允許既往接受他莫昔芬治療,Mehta R

30、S, et al. Presented at 2011 SABCS.,SWOG S0226：PFS與OS顯著改善,PFS,OS,Mehta RS, et al. Presented at 2011 SABCS.,克服內(nèi)分泌治療耐藥,mTOR信號(hào)傳導(dǎo)與ER途徑的“cross talk”依維莫司：mTOR抑制劑激素耐藥的體外模型中表現(xiàn)出顯著活性*,聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬,*Boulay et al. Clin C

31、ancer Res. 2005;11:5319-28.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,聯(lián)合靶向治療TAMRAD：依維莫司＋他莫昔芬,隨機(jī)、對(duì)照II期研究首要終點(diǎn): 6個(gè)月CBR (CR + PR + SD),HER2陰性，HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者既往接受過AI治療(N = 111),依維莫司10 mg/d +他莫昔芬20 mg/d(n = 54),他莫昔芬20

32、 mg/d(n = 57),,,分層因素：原發(fā) vs. 繼發(fā)性激素治療耐藥*,,*原發(fā)耐藥: 輔助AI治療中或轉(zhuǎn)移性疾病初始AI治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)；繼發(fā)耐藥：遲發(fā)性復(fù)發(fā)(6個(gè)月/大于6個(gè)月)或先前對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病AI治療緩解后再次進(jìn)展,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,TAMRAD：顯著提高CBR、TTP、OS,,TAM + RAD (n = 54),,TAM (n = 57),C

33、BR(%),P = .045*,42.1,61.1,Clinical Benefit Rate,,,70,60,50,40,30,20,10,0,*Exploratory analysis.,**Exploratory log rank test. ?Estimate based on Kaplan-Meier curve.,Bachelot T, et al. SABCS 2010. Abstract S1-6.,BOLERO-2

34、：依維莫司聯(lián)合依西美坦,絕經(jīng)后局部晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，激素受體陽性既往非甾體類AI治療后*(N = 724),依西美坦25 mg/day +依維莫司10 mg/day(n = 485),依西美坦25 mg/day +Placebo(n = 239),,,Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,*> 50% of patients in each arm

35、with ≥ 3 previous therapies,隨機(jī)2:1,直至進(jìn)展或毒性不可耐受,首要終點(diǎn)：PFS (研究者評(píng)估)次要終點(diǎn)：OS、ORR、臨床獲益率、安全性,BOLERO-2：12個(gè)月隨訪PFS,Patients at Risk, n,Local,Central,EVE + EXE (E/N = 267/485)PBO + EXE (E/N = 190/239),HR: 0.44 (95% CI: 0.36-0.53;

36、Log rank P value: < 1 x 10-16)EVE + EXE: 7.4 mosPBO + EXE: 3.2 mos,Patients (%),100,80,60,40,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,436,365,303,246,188,136,96,64,45,34,21,13,9,2,2,239,190,131,

37、95,63,45,29,19,12,8,6,6,4,2,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,EVE + EXE (E/N = 155/485)PBO + EXE (E/N = 127/239),HR: 0.36 (95% CI: 0.28-0.45;Log rank P value: < 1 x 10-16)EVE + EXE: 11.0 mosPBO + EXE: 4.1 mos,100,80,60,4

38、0,20,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,Wks,485,422,351,284,224,176,119,86,57,38,32,22,12,7,2,2,239,179,112,74,56,36,23,18,8,5,4,4,3,1,0,0,Everolimus,Placebo,0,0,依維莫司聯(lián)合依西美坦治療AIs耐藥后的絕經(jīng)后BC患者顯著延長(zhǎng)PFS、ORR、CBR,

39、Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.,聯(lián)合靶向治療CALGB 40302：氟維司群＋拉帕替尼,III期研究,絕經(jīng)后，HR陽性，晚期乳腺癌患者，既往接受過AI治療(N = 267),拉帕替尼* 1500 mg PO QD d1-28 +氟維司群?(n = 133),安慰劑 d1-28 +氟維司群?(n = 134),,,分層因素：既往他莫昔芬治療；是否骨轉(zhuǎn)移,Bur

40、stein HJ, et al. SABCS 2010. Abstract PD-05-01.,從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性總結(jié)與思考,乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)歷了百余年的發(fā)展史,Howell A, et al. Reviews on Endocrine-related Cancer 1993; 43:5-21.,,轉(zhuǎn)化型研究促使乳腺癌的治療模式發(fā)生重大變革,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011;

41、22:1736-1747.,乳腺癌,HER2+,ER+/HER2-,AI/他莫昔芬,曲妥珠單抗±AI/他莫昔芬(根據(jù)分期),化療 (根據(jù)分期),2011,分級(jí)低 (低21基因70基因/GGI),分級(jí)高 (高 21基因/70基因/GGI),三陰性,無化療,化療 (根據(jù)分期),2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)乳腺癌首次被分為不同的亞型,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011;

42、 22:1736-1747.,,2011年 St. Gallen全球?qū)＜夜沧R(shí)根據(jù)不同的亞型制定不同的輔助治療方案,Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.,,從指南變化解讀內(nèi)分泌治療的重要性：結(jié)語,從最初發(fā)現(xiàn)至今，乳腺癌的內(nèi)分泌治療已經(jīng)經(jīng)歷了一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展雖然今天的指南比起10年前的指南已經(jīng)發(fā)生了很大變化，但內(nèi)分泌治療的重要性沒有改變隨著對(duì)激素受體狀態(tài)等生物學(xué)標(biāo)記物研究