中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)2017年版

1、胃腸間質(zhì)瘤診斷和治療 中國專家共識(shí),（2017 版） csco GIST 專家委員會(huì) 2017．8．13,近年來，胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）在診斷、治療及研究領(lǐng)域取得快速 進(jìn)展，部分研究結(jié)果將對(duì) G

2、IST 臨床診療實(shí)踐產(chǎn)生 重要影響。為了進(jìn)一步推動(dòng)我國 GIST 的規(guī)范化診 斷和治療，經(jīng)中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專家委員 會(huì)對(duì)關(guān)鍵內(nèi)容進(jìn)行充分討論，并對(duì)爭議問題進(jìn)行投票， 最終，在 2013 年版共識(shí)基礎(chǔ)上，形成了《中國胃腸 間質(zhì)瘤診斷治療共識(shí)（2017 年版） 》,病理診斷原則,GIST 的定義：GIST 是胃腸道常見的間葉源性腫瘤。GIST 的

3、生物學(xué)行為可以從良性至惡性變化（潛在惡性傾向的侵襲性腫瘤）。1）免疫組化染色中通常CD117 和 DOG1 陽性表達(dá)。2）大多數(shù) GIST 病例顯示卡哈爾細(xì)胞(cajal cell)分化 3）大多具有 c-kit 或 PDGFRA 受體酪氨酸激酶基因編碼活化突變。 4）在少數(shù)無 C-KIT 或 PDGFRA 無突變的病例，存在其它分子變異， 可能涉及 SDHX、BRAF、NF1、 K/N-RAS 和 PIK3CA 基因等。,小

4、GIST和微小GIST,直徑小于 2<cm 的 GIST 統(tǒng)稱為 小 GIST。其中，對(duì)于直徑小 <1cm 的 GIST 定義為微小 GIST。 大多數(shù)小 GIST 是偶然發(fā)現(xiàn)的。 盡管大多數(shù)小GIST 或微小GIST 呈現(xiàn)良性或無痛臨床過程，仍有少數(shù)病例顯示侵襲性生物學(xué)行為，特別是那些分裂象高的腫瘤。,對(duì)標(biāo)本的要求　手術(shù)后的標(biāo)本需要及時(shí)固定， 標(biāo)本離體后應(yīng)在 30 分鐘內(nèi)送至病理科，采用足夠 的中性 10% 福爾馬林

5、液（至少 3 倍于標(biāo)本體積） 完全浸泡固定。對(duì)于直徑≥ 2 cm 的腫瘤組織，必須每隔 1 cm 予以切開，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間 應(yīng)為 12 ～ 48 小時(shí)，以保證后續(xù)免疫組化和分子生物學(xué)檢測的可行性和準(zhǔn)確性。有條件的單位應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后基因檢測之用。,病理診斷原則,GIST 的病理診斷和輔助檢測,基本診斷組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)通常將 GIST 分為 3 大類: 1）梭形細(xì)胞型( 70% ) 2）上皮樣細(xì)胞型

6、( 20% ) 3）梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型( 10% ) 。即使為同一亞型，GIST的形態(tài)在個(gè)例之間也可有很大的差異。除經(jīng)典形態(tài)外，GIST還可有一 些特殊形態(tài)，少數(shù)病例還可見多形性細(xì)胞，尤多見于上皮樣GIST。間質(zhì)可呈硬化性，可伴有鈣化，特 別是小GIST，偶可呈黏液樣等。此外，發(fā)生于小腸 的GIST內(nèi)?？梢娛纫良t色絲團(tuán)樣纖維小結(jié) （skeinoid ?ber） ，對(duì)診斷也具有一定的提示性意義。,靶向藥物治療后的 GIST經(jīng)

7、靶向藥物治療以后，GIST 可發(fā)生壞死和（或）囊性變，部分病例中細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化，可伴有多少不等的炎性細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞反應(yīng),近年來，經(jīng)靶向治療后再經(jīng)手術(shù)切 除的 GIST 標(biāo)本也逐漸增多，對(duì)這類標(biāo)本推薦的組 織學(xué)療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為 ：①輕微效應(yīng)，0% ～ 10% ；②低度效應(yīng)，＞ 10% 且＜ 50%；③中度效應(yīng)，≥ 50% 且≤ 90% ；④高度效應(yīng)，＞ 90%。但是組織學(xué)評(píng)估療效與 GIS

8、T 預(yù)后的相關(guān)性尚有待于更多病例的積累和研究。,GIST 的病理診斷和輔助檢測,GIST 的免疫組化,GIST 的免疫組化檢測推薦采用 CD117、DOG1、CD34、琥珀酸脫氫酶 B （SDHB）及 Ki67 標(biāo)記，可酌情增加 SDHA 標(biāo)記。 CD117 和 DOG1 建議加用陽性對(duì)照。,GIST 的病理診斷和輔助檢測,分子檢測,分子檢測應(yīng)該在符合資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。推薦采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增-直接測序的方法，以確保檢測

9、結(jié)果的準(zhǔn)確性和一致性?；蛲蛔儥z測十分重要，有助于一些疑難病例的診斷和鑒別診斷、預(yù)測分子靶向治療藥物的療效和指導(dǎo)臨床治療。,GIST 的病理診斷和輔助檢測,分子檢測,專家委員會(huì)推薦存在以下情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行基因?qū)W分析: (1) 對(duì)疑難病例應(yīng)進(jìn)行 c-kit 或 PDGFRA 突變分析，以明確 GIST 的診斷; (2) 術(shù)前擬用分子靶向治療者; (3) 所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性 GIST，擬行分 子靶向治療;(4) 原發(fā)可切除

10、 GIST 手術(shù)后，中-高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行分子靶向治療;(5) 鑒別野生型 GIST；(6) 鑒別同時(shí)性和異時(shí)性多原發(fā) GIST;(7) 繼發(fā)性耐藥需要重新檢測。,GIST 的病理診斷和輔助檢測,GIST診斷思路,IHC 檢測強(qiáng)調(diào)聯(lián)合應(yīng)用 CD117 和 DOG1 標(biāo)記：①對(duì)于組織學(xué)形態(tài)符合典型 GIST 且 CD117 和 DOG1 陽性的病例，可做出 GIST 的診斷；②當(dāng)形態(tài)學(xué)顯示上皮樣 GIST，但 CD117（-）或

11、弱（+），而 DOG1（+），需要加行基因檢測以明確是否 PDGFRA 基因突變，特別是D842V突變; ③ CD117(+)和 DOG1(-)的病例，做出診斷時(shí)，應(yīng)先排除其它 CD117（+）腫瘤。必要時(shí)加行分子檢測幫助鑒別診斷,診斷思路,④當(dāng)組織形態(tài)學(xué)和 IHC 標(biāo)記一致為 GIST，但基因檢測缺乏 c-kit 或 PDGFRA 突變，應(yīng)該考慮野生型 GIST 且應(yīng)改增加 SDHB 標(biāo)記。缺乏 SDHB 表達(dá)應(yīng)該考慮為將 SDHB

12、-缺陷型 GIST。 當(dāng) SDHB 表達(dá)（+），應(yīng)當(dāng)考慮其他類型野生型間質(zhì)瘤可能并且推薦進(jìn)行相應(yīng)分子檢測；如果 CD117(-)和 DOG1(-)均陰性，通?？勺龀龇荊IST診斷。在排除其他類型腫瘤后仍考慮為 GIST 時(shí)，分子檢測是必要的。,,,原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,危險(xiǎn)度評(píng)估被用于完全切除后的原發(fā) GIST。下列情況不適用于危險(xiǎn)度評(píng)估：1）所有類型的活檢標(biāo)本，包含細(xì)針穿刺活組織 檢查、空心針穿活或組織檢查和內(nèi)鏡活組

13、織檢查；2）已發(fā)生復(fù)發(fā)和/或 轉(zhuǎn)移 GIST；3）接受過靶向治療的 GIST。,原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,原發(fā)完全切除 GIST 的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度評(píng)估系統(tǒng)包括：1）美國國立衛(wèi) 生研究院(NIH)分類系統(tǒng)(2008)2）世界衛(wèi)生組織(WHO) TNM 分期系統(tǒng)（2013）3）美國陸軍病理研究所(AFIP) 標(biāo)準(zhǔn)4）美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN) 指南生物學(xué)行為預(yù)測系統(tǒng)(2016 v2)5）熱點(diǎn)圖及列線圖,原發(fā)完全切除

14、GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,,,,,,,,,,,,,鑒于便捷性與操作簡單性，CSCO 胃腸間質(zhì)瘤專家委員會(huì)推薦沿用稍作修改的 NIH 2008 改良版，可能更適合亞洲人種。沒有一種評(píng)估系統(tǒng)是完美無缺的，各單位可結(jié)合本單位具體情 況選擇。,原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,關(guān)于核分裂象計(jì)數(shù)，現(xiàn)有評(píng)估系統(tǒng)均采用 50 HPF，但各單位使用的顯微鏡目鏡有所不同。 專家組建議采用 5 mm2，如果對(duì)應(yīng)多數(shù)單位現(xiàn)在使 用的顯微鏡（目鏡 22 mm

15、） ，實(shí)際計(jì)數(shù) 21 個(gè) HPF （10 mm2 為 42 個(gè) HPF）。此外，對(duì) GIST 危險(xiǎn)度的評(píng)估，臨床和病理可有不一致的情形，從事 GIST 靶向治療的臨床醫(yī)生應(yīng)綜合臨床、影像及病理等各方面的資料進(jìn)行分析和研判。,原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,需要注意的是，SDH 缺陷型 GIST 與普通型 GIST 有所不同，核分裂象不能作為危險(xiǎn)度評(píng)估指 標(biāo)。核分裂象少的可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，核分裂象多的卻可不轉(zhuǎn)移。另一特點(diǎn)是發(fā)生轉(zhuǎn)移的間隙

16、期較長，故需長期隨訪。,原發(fā)完全切除GIST 的危險(xiǎn)度評(píng)估,規(guī)范 GIST 病理診斷報(bào)告,病理報(bào)告應(yīng)該規(guī)范 化，必須準(zhǔn)確地注明原發(fā)部位、腫瘤大小、核分 裂象計(jì)數(shù)（/50 HPF）及腫瘤破裂等情況 ；應(yīng)附有免疫組化檢測結(jié)果，分子病理學(xué)檢測結(jié)果可另附。,,,外科治療,活檢手術(shù),活檢原則,評(píng)估手術(shù)能夠完整切除且不會(huì)明 顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除。對(duì)于大多數(shù)可完整切除的 GIST，術(shù)前不推薦進(jìn)行常規(guī)活檢。如果需要進(jìn)行術(shù)

17、前藥物治療，應(yīng)行活檢。應(yīng)謹(jǐn)慎的進(jìn)行活檢，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤破裂、出血和增加腫瘤播散的風(fēng)險(xiǎn)。,活檢指征,①需要聯(lián)合多臟器切除者，或 術(shù)后可能明顯影響相關(guān)臟器功能者，術(shù)前可考慮行活檢以明確病理診斷，有助于決定是否直接手術(shù)或術(shù)前藥物治療 ；②對(duì)于無法切除或估計(jì)難以獲得R0 切除的病變，擬采用術(shù)前藥物治療者，應(yīng)先進(jìn)行活檢 ；③初發(fā)且疑似 GIST 者，術(shù)前如需明確性質(zhì)（如排除淋巴瘤）；④疑似復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 GIST，藥物治療前需明確性質(zhì)

18、者。,活檢方法,活檢的方法有：（1）超聲內(nèi)鏡下細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)由于其造成腔內(nèi)種植的概率甚小，應(yīng)作為首選活檢方式。但僅限于超聲內(nèi)鏡可以達(dá)到的消化道管腔范圍內(nèi)，且由于其獲得組織較少，診斷難度常較大。,,（2）空芯針穿刺活檢（CNB）可在超聲或 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺進(jìn)行，與手術(shù)標(biāo)本 的免疫組化染色表達(dá)一致性可達(dá) 90% 以上，診斷 準(zhǔn)確性也達(dá)到 90% 以上。但由于存在腫瘤破裂腹 腔種植的風(fēng)險(xiǎn)，常應(yīng)用于轉(zhuǎn)移病灶。,

19、,（3）內(nèi)鏡活檢 常難以明確病理診斷，僅適用 于黏膜受累的病例，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血。（4）經(jīng)直腸或陰道引導(dǎo)穿刺活檢 對(duì)于直腸、 直腸陰道隔或盆腔腫物，可考慮應(yīng)用此方式。 （5）術(shù)中冰凍活檢 不常規(guī)推薦，除非術(shù)中懷疑 GIST 周圍有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或不能排除其他惡性腫瘤。,手術(shù),對(duì)于局限性 GIST 和潛在可切除 GIST，手術(shù)切除是首選治療方法。 （1）手術(shù)目標(biāo)是盡量爭取 R0 切除。如果初次手術(shù)僅為 R1 切除，術(shù)后切緣陽

20、性，目前國內(nèi)外學(xué)者傾向于進(jìn)行分子靶向藥物治療，一般不主張?jiān)俅窝a(bǔ)充手術(shù)。 （2）GIST 很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般情況下 不必行常規(guī)清掃，但在存在病理性腫大的淋巴結(jié)的 情況下，需考慮 SDH 缺陷型 GIST 的可能，應(yīng)切 除病變淋巴結(jié)。（3）術(shù)中應(yīng)避免腫瘤破裂，注意保護(hù)腫瘤假性包膜的完整。腫瘤破潰出血的原因包括術(shù)前較少發(fā)生的自發(fā)性腫瘤破潰出血以及術(shù)中觸摸腫瘤不當(dāng)造成的破潰出血。因此，術(shù)中探查需注意細(xì)心輕柔。,手術(shù)原則,手術(shù)適應(yīng)證,（

21、1）局限性 GIST 原則上可直接進(jìn)行手術(shù)切除； 不能切除的局限性 GIST，或接近可切除但切除風(fēng)險(xiǎn)較大或可能嚴(yán)重影響臟器功能者，宜先行術(shù)前分子靶向藥物治療，待腫瘤縮小后再行手術(shù)。①位于胃的最大徑線≤ 2 cm 的無癥狀擬診 GIST，應(yīng)根據(jù)其超聲內(nèi)鏡表現(xiàn)確定風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，不良因素為邊界不規(guī)整、潰瘍、強(qiáng)回聲及異質(zhì)性。如合并不良因素， 應(yīng)考慮切除 ；如無不良因素，可定期復(fù)查超聲內(nèi)鏡，時(shí)間間隔通常為 6 ～ 12 個(gè)月。②位于其他部位的 G

22、IST，由于惡性程度相對(duì)較高，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)均 應(yīng)考慮手術(shù)切除。③位于特殊部位的GIST，如直腸、 胃食管結(jié)合部、十二指腸，腫瘤一旦增大，保留肛 門、賁門功能的手術(shù)難度相應(yīng)增加，或增加聯(lián)合臟 器切除的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極行手術(shù)切除。,手術(shù)適應(yīng)證,（2）不可切除 GIST 經(jīng)術(shù)前伊馬替尼治療后明顯緩解的病灶，如達(dá)到可切除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)盡快切除。,手術(shù)適應(yīng)證,（3）對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 GIST，分為下列幾種 情況，需區(qū)別對(duì)待 ：①未經(jīng)分子靶向藥物治療，但 估

23、計(jì)能夠完全切除且手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)不大者，可以考慮手 術(shù)切除并聯(lián)合藥物治療。②分子靶向藥物治療有效， 且腫瘤維持穩(wěn)定的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性 GIST，估計(jì)所有 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶均可切除的情況下，建議考慮手術(shù) 切除全部病灶。,,③局限性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 GIST， 鑒于分子靶向藥物治療后總體控制滿意，僅有單個(gè) 或少數(shù)病灶進(jìn)展，可以考慮謹(jǐn)慎選擇全身情況良好 的患者行手術(shù)切除。術(shù)中將進(jìn)展病灶切除，并盡可能切除更多的轉(zhuǎn)移灶，完成較滿意的減瘤手術(shù)。④ 分子靶向藥物

24、治療過程中仍然廣泛性進(jìn)展的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性 GIST，原則上不考慮手術(shù)治療。⑤姑息減瘤手術(shù)僅限于患者能夠耐受手術(shù)并預(yù)計(jì)手術(shù)能改善患者生活質(zhì)量的情況。,手術(shù)適應(yīng)證,（4）急診手術(shù)適應(yīng)證 ：在 GIST 引起完全性腸梗 阻、消化道穿孔、保守治療無效的消化道大出血以及 腫瘤自發(fā)破裂引起腹腔大出血時(shí)，須行急診手術(shù)。,手術(shù)方法,（1） 開腹手術(shù) ：目前仍是 GIST 最常用的手術(shù) 方法。區(qū)段或楔形切除是最常用的局部切除方法。 手術(shù)切除應(yīng)爭取最小

25、的手術(shù)并發(fā)癥，盡量避免復(fù)雜 手術(shù)（如全胃切除、腹會(huì)陰聯(lián)合切除等）或多臟器 聯(lián)合切除手術(shù)（如胰十二指腸切除術(shù)等）。此外， 涉及器官功能保護(hù)（organ-sparing）的病例，如中低位直腸 GIST、胃食管結(jié)合部 GIST，推薦首選括約肌保留手術(shù)和食管 保留手術(shù)。對(duì)于涉及復(fù)發(fā)手術(shù)或器官功能保護(hù)的病例，推薦進(jìn)行多學(xué)科專家組討論決定是否進(jìn)行術(shù)前伊馬替尼治療。,手術(shù)方法,（2）經(jīng)直腸、陰道或會(huì)陰切除 ：對(duì)于位于直腸 或直腸陰道隔的病灶，可考

26、慮截石位或折刀位下局部完整切除。,手術(shù)方法,（3）腹腔鏡手術(shù) ：近年來腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證不斷擴(kuò)大。在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心，可以根據(jù)腫瘤部位和大小考慮行腹腔鏡切除。推薦位于胃大彎側(cè)及 胃底體前壁直徑≤ 5 cm 的病灶可以考慮腹腔鏡手 術(shù)?？栈啬c GIST 行腹腔鏡手術(shù)的意義主要在于探 查、定位。此外，位于直腸的小 GIST 也可以考慮腹腔鏡手術(shù)切除。如 GIST 腫瘤需要較大腹部切口才能完整取出，不建議應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)。由于腫瘤破裂是

27、 GIST 獨(dú)立的不良預(yù)后因素，因此術(shù)中要遵循“非接觸、少擠壓”的原則，且必須使用“取物 袋”，以避免腫瘤破裂播散 。,內(nèi)鏡治療,由于多數(shù)GIST起源于固有肌層， 生長方式多種多樣，瘤體與周圍肌層組織界限并不 十分清晰，內(nèi)鏡下不易根治性切除，且操作并發(fā)癥 的發(fā)生率高（主要為出血、穿孔、瘤細(xì)胞種植等）， 目前尚缺乏內(nèi)鏡下切除 GIST 的中長期安全性的對(duì)比研究，故不作為常規(guī)推薦。,分子靶向藥物治療,GIST 術(shù)前治療,術(shù)前治療的意義：減

28、小腫瘤體積，降低臨床分期 ；縮小手術(shù)范圍，避免不必要的聯(lián)合臟器切除，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，增加根治性切除機(jī)會(huì) ；對(duì)于特殊部位的腫 瘤，可以保護(hù)重要臟器的結(jié)構(gòu)和功能 ；對(duì)于瘤體巨大、術(shù)中破裂出血風(fēng)險(xiǎn)較大的患者，可以減少醫(yī)源性播散的可能性。,術(shù)前靶向治療的適應(yīng)證,①術(shù)前估計(jì)難以達(dá)到 R0 切除；②腫瘤體積巨大（＞ 10 cm） ，術(shù)中易出血、 破裂，可能造成醫(yī)源性播散；③特殊部位的腫瘤（如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等），手術(shù)易損害重

29、要臟器的功能 ；④雖然腫瘤可以切除，但是估計(jì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大，術(shù)后復(fù)發(fā)率和死亡率均較高者； ⑤估計(jì)需要實(shí)施多臟器聯(lián)合切除手術(shù)者 ；⑥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，切除困難者，也可先行藥物治療，待腫瘤縮小后實(shí)施減瘤手術(shù)。,術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇,在分子靶向藥物治療期間，應(yīng)定期（每 2 ～ 3 個(gè)月）評(píng)估治療效果，推薦使用 Choi 標(biāo)準(zhǔn) 或 參考 RECIST（Response Evaluation Criteria in Soli

30、d Tumors）1.1 版標(biāo)準(zhǔn) 。對(duì)于術(shù)前治療時(shí)間，一般 認(rèn)為給予伊馬替尼術(shù)前治療 6 ～ 12 個(gè)月施行手術(shù) 比較適宜。過度延長術(shù)前治療時(shí)間可能會(huì)引起 繼發(fā)性耐藥。,術(shù)前治療時(shí)，推薦先進(jìn)行基因檢測，并根據(jù)檢 測結(jié)果確定伊馬替尼的初始劑量。對(duì)于伊馬替尼治療后腫瘤進(jìn)展的患者，應(yīng)綜合評(píng)估病情，有可能切除進(jìn)展病灶者，可考慮停用藥物，及早手術(shù)干預(yù) ；不能實(shí)施手術(shù)者，可以按照復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二線治療,術(shù)前治療時(shí)間、治療劑量及手術(shù)時(shí)

31、機(jī)的選擇,術(shù)前停藥時(shí)間及術(shù)后治療時(shí)間,建議術(shù)前 1 ～ 2 周停用分子靶向藥物，待患者基本情況達(dá)到要求，可考慮進(jìn)行手術(shù)。術(shù)后，原則上只要患者胃 腸道功能恢復(fù)且能耐受藥物治療，應(yīng)盡快進(jìn)行后續(xù) 藥物治療。對(duì)于 R0 切除者，術(shù)后藥物維持時(shí)間可 參考輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，以藥物治療前的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分 級(jí)來決定輔助治療的時(shí)間；對(duì)于姑息性切除或轉(zhuǎn)移、 復(fù)發(fā)患者（無論是否達(dá)到 R0 切除），術(shù)后分子靶 向藥物治療與復(fù)發(fā) / 轉(zhuǎn)移未手術(shù)的 GIST 患者相

32、似。,GIST 術(shù)后輔助治療,（1）危險(xiǎn)度分級(jí) ：危險(xiǎn)度分級(jí)是評(píng)估輔助治療 適應(yīng)證最主要的標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦依據(jù) NIH 2008 版 （中國共識(shí)改良版）危險(xiǎn)度評(píng)估具有中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者作為輔助治療的適應(yīng)人群 。（2）基因分型 ：PDGFRA 外顯子 18 D842V 突 變 GIST 對(duì)伊馬替尼原發(fā)耐藥，輔助治療未能獲益，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。 c-kit 外顯子 9 突變、野生型 GIST 能否從輔助治療中獲益存在爭議，但相

33、關(guān)研究樣本量小，證據(jù) 級(jí)別尚不夠充分，暫不能作為評(píng)估輔助治療適應(yīng)證的依據(jù)，建議開展進(jìn)一步的臨床研究 。,輔助治療適應(yīng)證,（1）治療劑量 ：不論何種基因類型，推薦伊馬替尼輔助治療的劑量均為400 mg/d。研究表明，c-kit 外顯子 9 突變 GIST，接受伊馬替尼 400 mg/d 輔助 治療能否獲益存在爭議，但目前尚無證據(jù)支持 c-kit 外顯子 9 突變患者輔助治療應(yīng)增加劑量至 600 mg/d 或 800 mg/d。,輔助治療

34、劑量和時(shí)限,輔助治療劑量和時(shí)限,（2）治療時(shí)限 ：①中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) ：非胃（主要 為小腸、結(jié)直腸）來源的中危 GIST 危險(xiǎn)度高于胃來源的中危 GIST，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)偏高 ，建議對(duì)非胃來源的 GIST，伊馬替尼輔助治療3年 ；胃來 源的 GIST，伊馬替尼輔助治療 1 年。②高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) ：高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) GIST，輔助治療時(shí)間至少 3年 ；發(fā)生腫瘤破裂患者，可以考慮延長輔助治療時(shí)間。,,（3）復(fù)發(fā)后處理 ：伊馬替尼輔助治療期間出現(xiàn)

35、GIST 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，考慮伊馬替尼耐藥，建議依據(jù)耐藥后原則處理。 伊馬替尼輔助治療停藥后出現(xiàn) GIST 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，目前尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以推薦最佳 后續(xù)治療方法，建議進(jìn)行前瞻性臨床研究。,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,伊馬替尼 一線治療 伊馬替尼是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移/不可切除 GIST 的一線治療藥物，標(biāo)準(zhǔn)劑量為 400mg/d。,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,而 c-kit 外顯子 9 突變 患

36、者，有國外學(xué)者主張伊馬替尼的初始治療劑量應(yīng) 為 800 mg/d。鑒于國內(nèi)臨床實(shí)踐中，多數(shù)患者無法耐受伊馬替尼 800 mg/d 治療，因此對(duì)于 c-kit 外顯子 9 突變的我國 GIST 患者，初始治療可以給予伊馬替尼 600 mg/d；對(duì)于體力評(píng)分較好可耐受高 強(qiáng)度治療的 c-kit 外顯子 9 突變患者，也可直接給 予伊馬替尼 800 mg/d。如伊馬替尼治療有效，應(yīng) 持續(xù)用藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的毒性。,伊馬替尼的

37、常見不良反應(yīng)包括水腫、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣以及腹瀉 等 ；大多數(shù)不良反應(yīng)為輕至中度，對(duì)癥支持治療即可改善或恢復(fù)正常。,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā) / 不可切除 GIST 的治療,伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,如果在伊馬替尼治療期間發(fā)生腫瘤進(jìn)展，首先應(yīng)確認(rèn)患者是否嚴(yán)格遵從了醫(yī)囑，即在正確的劑量下堅(jiān)持服藥 ；在除外患者依從性因素后，應(yīng)按以下原則處理。,伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,（1）局限性進(jìn)展 ：局限性進(jìn)展表現(xiàn)為伊馬替尼

38、 治療期間，部分病灶出現(xiàn)進(jìn)展，而其他病灶仍然穩(wěn) 定甚至部分緩解。 局限性進(jìn)展的 GIST，在手術(shù)可以完整切除局 部進(jìn)展病灶的情況下，建議實(shí)施手術(shù)治療，術(shù)后可 依據(jù)病情評(píng)估與需要，選擇繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療、換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療 ； 如未能獲得完整切除時(shí)，后續(xù)治療應(yīng)遵從 GIST 廣 泛性進(jìn)展的處理原則 ；GIST 廣泛進(jìn)展時(shí)，不建議采取手術(shù)。,伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,對(duì)于部分無法實(shí)施手術(shù)的 GIST 肝

39、轉(zhuǎn)移患者，動(dòng)脈栓塞與射頻消融治療也可以考慮作為姑息治療 方式 ；而不宜接受局部治療的局灶性進(jìn)展患者， 建議換用舒尼替尼治療或伊馬替尼增加劑量治療。,（2）廣泛性進(jìn)展 ：對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的伊馬替尼治 療后出現(xiàn)廣泛進(jìn)展者，建議換用舒尼替尼或選擇伊馬替尼增加劑量治療。 舒尼替尼治療 ：37.5 mg/d 連續(xù)服用與 50 mg/d （4/2）方案均可作為選擇。盡管缺乏隨機(jī)對(duì)照研究， 但是舒尼替尼 37.5 mg/d 可能獲得更好的療效與耐受性

40、。國內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，中國患者接受舒尼替尼 治療生存獲益高于西方患者 ，藥物不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可獲得緩解。 伊馬替尼增加劑量 ：考慮耐受性問題，推薦我國 GIST 患者優(yōu)先增量為 600 mg/d。伊馬替尼增加劑量后的不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后可獲得緩解。,伊馬替尼標(biāo)準(zhǔn)劑量失敗后的治療選擇,伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的治療,瑞戈非尼治療伊馬替尼與舒尼替尼失敗的轉(zhuǎn)移 / 不可切除的 GIST，可顯著延長患者總生存期，推薦用于伊馬替尼與舒尼替

41、尼治療失敗后的三線治療。 常見不良反應(yīng)包括乏力、高血壓、手足綜合征、口 腔黏膜炎、貧血與粒細(xì)胞減少 。 瑞戈非尼治療失敗的 GIST 患者，建議參加新 藥臨床研究，或者考慮給予既往治療有效且耐受性 好的藥物進(jìn)行維持治療。,c-kit/PDGFRA基因突變與分子靶向治療療效的相關(guān)性,c-kit/PDGFRA 基因突變類型可以預(yù) 測分子靶向藥物的療效。一線治療中，c-kit 外顯子 11 突變者接受伊馬替尼治療療效最佳 ；二線治療

42、中，原發(fā) c-kit 外顯子 9 突變和野生型 GIST 患者接受舒尼替尼治療 的生存獲益優(yōu)于 c-kit 外顯子 11 突變患者，繼發(fā)性 c-kit 外顯子 13、14 突變患者接受舒尼替尼治療療 效優(yōu)于繼發(fā)性 c-kit 外顯子 17、18 突變患者 ； 三線治療中，繼發(fā)性 c-kit 外顯子 17 突變患者接受 瑞戈非尼治療取得了較好的療效 ；PDGFRA D842V 和 D816V 突變可能對(duì)伊馬替尼、舒尼替尼與瑞戈 非尼治

43、療原發(fā)性耐藥 。,血藥濃度監(jiān)測,如果有條件，建議對(duì)下列患者進(jìn)行伊馬替尼血藥濃度檢測: ①伊馬替尼400 mg一線治療進(jìn)展的患者 ；②藥物不良反應(yīng)較重的患 者，如系血藥濃度過高引起，可以在保證有效血藥濃度的情況下，酌情減量 ；③未遵從醫(yī)囑定期定量服藥的患者。如 GIST 患者的血漿伊馬替尼濃度低于 1100 ng/ml，臨床療效降低，疾病很快進(jìn)展。,藥物療效的判斷,（1）原發(fā)耐藥與繼發(fā)耐藥 ：原發(fā)耐藥的定義為 接受伊馬替尼一線治療

44、 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腫瘤進(jìn)展 ；繼發(fā)耐藥的定義為初始接受伊馬替尼或舒尼替尼治療獲得腫瘤緩解或穩(wěn)定后，隨著治療時(shí)間的延長再次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。明確原發(fā)與繼發(fā)耐藥性質(zhì)有助于評(píng)估 GIST 生物學(xué)行為與耐藥機(jī)制，對(duì)合理制訂后續(xù) 治療策略具有重要意義。,（2）改良的 Choi 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) ：既往多采用 細(xì)胞毒藥物療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 標(biāo)準(zhǔn)），僅考 慮瘤灶體積變化因素，存在明顯缺陷。Choi 等結(jié)合長徑和 CT 值（Hu）提出新的標(biāo)準(zhǔn)，

45、 有些研究表明其評(píng)效能力可能優(yōu)于 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)。 本共識(shí)建議，對(duì)于治療早期腫瘤體積縮小不明顯甚 至增大者，應(yīng)補(bǔ)充測量 CT 值（Hu），參照 Choi 標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。,藥物療效的判斷,,,（3）CT 掃描和測量規(guī)范 ：CT 掃描范圍應(yīng)包括整個(gè)腹、盆腔區(qū)域 ；層厚≤ 5 mm ；軸位圖像測量腫瘤最大徑線 ；增強(qiáng)靜脈期，于腫瘤最大層面采 用曲線邊緣描記法獲得腫瘤整體 CT 值（Hu）；有條件的，應(yīng)報(bào)告病灶的平均 CT 值。,藥物

46、療效的判斷,（4）PET-CT 的應(yīng)用 ：PET-CT 掃描是目前診 斷 GIST 和評(píng)估分子靶向藥物療效最敏感的方法，但 檢查器械尚不夠普及，價(jià)格較昂貴，可用于靶向藥物 療效的早期判斷，但不推薦用于術(shù)后的常規(guī)隨訪。,藥物療效的判斷,（5）MRI 的應(yīng)用 ：磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像可能 成為 PET-CT 之外另一項(xiàng)可以提供功能定量指標(biāo)的 影像學(xué)方法，但其確切的臨床意義有待于進(jìn)一 步研究。,藥物療效的判斷,隨訪原則,,術(shù)后病人的隨訪,GI

47、ST 手術(shù)后常見的轉(zhuǎn)移部位是腹膜和肝臟，故推薦進(jìn)行腹、盆腔增強(qiáng) CT 或 MRI 掃描作為常規(guī)隨訪項(xiàng)目。但當(dāng) CT 掃描不能確定結(jié)果時(shí)，往往需行 PET-CT 掃描。①中、高?；颊撸瑧?yīng)每 3 個(gè)月進(jìn)行 CT 或 MRI 檢 查，持續(xù) 3 年，然后每 6 個(gè)月 1 次，直至 5 年 ；5 年 后每年隨訪 1 次。②低?；颊撸瑧?yīng)每 6 個(gè)月進(jìn)行 CT 或 MRI 檢查，持續(xù) 5 年 ；③由于肺部和骨骼轉(zhuǎn)移發(fā) 生率相對(duì)較低，建議至少每年

48、進(jìn)行 1 次胸部 X 線檢 查，在出現(xiàn)相關(guān)癥狀情況下推薦進(jìn)行 ECT 骨掃描。。,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)/不可切除或術(shù)前治療患者,①治療前必須行增強(qiáng) CT 或 MRI 作為基線和療效評(píng)估的依據(jù) ；②開始治療后，至少應(yīng)每 3 個(gè)月隨訪 1 次， 復(fù)查增強(qiáng) CT 或 MRI ；如果涉及治療決策，可以適 當(dāng)增加隨訪次數(shù) ；③治療初期（前 3 個(gè)月）的密切監(jiān)測非常重要，必要時(shí)可行 PET-CT 掃描確認(rèn)腫瘤對(duì)治療的反應(yīng) ；④必要時(shí)，應(yīng)監(jiān)測血藥濃度，指導(dǎo)