中國痛風臨床診治指南解讀2013

1、強化治療 追求臨床治愈 痛風臨床診療指南（2013）解讀,背景與流行病學痛風與高尿酸血癥的定義臨床表現(xiàn)輔助檢查痛風診斷治療方案及原則進一步需要探討的問題,提 綱,背景,發(fā)病率各地不一常常出現(xiàn)誤診治療不規(guī)范飲食治療的誤區(qū)何時給予降尿酸治療存在爭議降尿酸治療的目標與療程存在爭議發(fā)病機制尚未完全清楚,痛風的定義,,持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結晶析出，沉積于關節(jié)內(nèi)、

2、關節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征痛風的屬性 代謝性疾病 Metabolic disease 風濕性疾病 Rheumatic disease 晶體相關性疾病 Crystal related arthropathies,嘌呤代謝紊亂使

3、 尿酸排泄減少尿酸產(chǎn)生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風,,,,,痛風的發(fā)病機制,

4、痛風－異質(zhì)性的（heterogenous)疾病,痛風性急性關節(jié)炎高尿酸血癥 痛風石形成及慢性關節(jié)炎 腎臟病變：慢性尿酸鹽腎病 急性尿酸性腎病

5、 泌尿系統(tǒng)尿酸性結石,,,,高尿酸血癥的定義,高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指370C時血清中尿酸含量男性超過416μmol/L (7.0mg/dl)；女性超過357μmol/L(6.0mg/dl)。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。,o,,,c,,c,c,c,o,o,c,HN,HN,

6、HN,HN,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,流行病學,亞洲地區(qū)發(fā)病率逐年升高，30歲以上的成年人高尿酸血癥的患病率為男件25.8％，女性15.0％，有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風 （臺灣1991～1992）痛風發(fā)病率逐年上升由0.34%(1998年上海）～ 1.33%（2004年南京）,朱深銀等，醫(yī)藥導報，2006邵繼紅等. 疾病控制雜志, 2004,5

7、-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉移酶,尿酸的產(chǎn)生,血尿酸水平升高的原因,排出減少合成增加混合,,成年人的高尿酸血癥,排出減少占90％,無高尿酸血癥無痛風,◆高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎◆尿酸鹽結晶沉積是高尿酸血癥的結果◆痛風發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關,高

8、尿酸血癥≠痛風,◆ 5%—18.8%高尿酸血癥發(fā)展為痛風 ◆ 1%痛風患者血尿酸始終不高 1/3急性發(fā)作時血尿酸不高◆ 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風◆ 高尿酸血癥—生化類型 痛風—臨床疾病,◆ 無癥狀高尿酸血癥期 急性發(fā)作期 間歇發(fā)作期 慢性痛風石

9、病變期,痛風病程分期,急性期,間歇期,慢性期,痛風最常見的、最初的臨床表現(xiàn) 尿酸鈉沉積在關節(jié)滑膜、軟骨、骨、周圍軟組織,痛風性關節(jié)炎（Gouty arthritis),痛風性關節(jié)炎發(fā)病機制,尿酸鹽微結晶可趨化白細胞，吞噬后釋放炎性因子（如IL-1等）和水解酶→導致細胞壞死→釋放出更多的炎性因子→引起關節(jié)軟骨溶解和軟組織損傷→急性發(fā)作。,,飲酒 出血高嘌呤飲食 急性痛（感染）創(chuàng)傷 藥物手術（術后3～5天） 放療

10、,17,痛風急性發(fā)作誘因,跖趾關節(jié) 膝足背 腕踝 指足跟 肘,18,,痛風性關節(jié)炎受累關節(jié),急、快、重、單一（戲劇性）、非對稱 第一跖趾關節(jié)多見， 數(shù)日可自行緩解 反復發(fā)作，間期正常,,痛風性關節(jié)炎臨床特點,反復發(fā)作逐漸影響多個關節(jié)大關節(jié)受累時可有關節(jié)積液最終造成關節(jié)畸形,痛風性關節(jié)炎臨床特點,痛風性腎?。郝愿?/p>

11、尿酸血癥腎?。涸缙诘鞍啄蚝顽R下血尿，逐漸出現(xiàn)，夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。急性高尿酸腎?。憾唐趦?nèi)出現(xiàn)血尿酸濃度迅速增高，尿中有結晶、血尿、白細胞尿，最終出現(xiàn)少尿、無尿，急性腎功衰竭死亡。尿酸性腎結石：20％～25％并發(fā)尿酸性尿路結石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。,痛風性腎病,痛風發(fā)作間歇期：僅表現(xiàn)為血尿酸濃度增高，無明顯臨床癥狀。此期如能有效控制血尿酸濃度，可減少和預防急性痛風發(fā)作。痛風石形成：最常見

12、關節(jié)內(nèi)及其附近，如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪，也常見拇跖、指腕、膝肘等處。,痛風發(fā)作間歇期與痛風石,其他特點,非典型部位急性痛風關節(jié)炎的發(fā)生率明顯增高老年女性甚至出現(xiàn)多關節(jié)炎。高尿酸血癥患者，若未治療5年后12%可出現(xiàn)痛風石，20年后出現(xiàn)痛風石的比例為55%。骨關節(jié)炎患者，存在Heberden’s結節(jié)部位出現(xiàn)痛風石的時間明顯縮短，該結果提示對于骨關節(jié)炎合并高尿酸血癥患者更應關注短期內(nèi)出現(xiàn)痛風關節(jié)炎的風險。,痛風臨床表現(xiàn)

13、,輔助檢查,血尿酸,119-416umol/L（女性368） 急性發(fā)作時也可正常 降至正常可減少關節(jié)炎發(fā)作,輔助檢查,量－增多，外觀－白色 細胞數(shù)－增多 結晶－偏振光顯微鏡下－被白細胞吞 噬或游離、針狀、負性雙折光,輔助檢查,關節(jié)液檢測,X線： B超： 早期正常 靜脈腎盂造影 軟組織腫脹

14、 關節(jié)軟骨邊緣破壞 骨質(zhì)鑿蝕樣缺損 骨髓內(nèi)痛風石沉積,輔助檢查,影像學,痛 風,X線檢查,1、急性關節(jié)炎一次以上的發(fā)作 2、1天內(nèi)炎癥達高峰 3、單關節(jié)炎發(fā)作 4、發(fā)紅復蓋關節(jié) 5、1MTP疼痛或腫脹 6、單側1MTP關節(jié)發(fā)作 7、單側跗關節(jié)發(fā)作 8、痛風石（證實或可疑） 9、高尿酸血癥10、X線關節(jié)內(nèi)偏心性腫脹11、線皮質(zhì)下囊腫無侵蝕12、發(fā)作時關節(jié)液中MSUM微結晶13、發(fā)作時關節(jié)液微生物培養(yǎng)陰性

15、 須滿足至少6條或以上標準,臨床診斷標準,,綜合性治療,,改善生活方式積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素 避免應用使血尿酸升高的藥物 應用降低血尿酸的藥物,高尿酸血癥的治療建議,無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識,高尿酸血癥的治療建議：飲 食 控 制,飲食控制： 低嘌呤飲食（ 特別要避免動物內(nèi)臟、海鮮！） 多吃新蔬菜，水果（豆類適量） 避免酒精飲料（ 特別要避免飲用啤酒?。?多飲水:每

16、日飲水量1.5升以上，保證每日尿量達2000-2500ml, 增加尿酸排泄?？梢杂美虻囊嬖静萁邓岵韬娃裁字鄟斫的蛩幔俸葻嵝缘娘嬃系?。堅持運動，控制體重,無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議中國專家共識,積極治療與血尿酸升高相關的代謝性危險因素,2006年歐洲抗風濕聯(lián)盟（EULAR）關于痛風防治建議強調(diào)，積極控制與HUA相關的心血管危險因素如高血脂癥、高血壓、高血糖、肥胖和吸煙，應作為HUA治療的重要組成部分,避免應用使血尿酸升

17、高的藥物,如噻嗪類利尿劑、環(huán)胞菌素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺、煙酸等。對于需服用利尿劑且合并HUA的患者，避免應用噻嗪類利尿劑，同時堿化尿液、多飲水，保持每日尿量在2000ml以上。對于高血壓合并HUA患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。,增加尿酸排泄的藥物,包括苯溴馬?。⒓永桑⒈鞘?、磺吡酮等，代表藥物為苯溴馬?。⒓永桑?。 丙磺舒、磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者苯溴馬?。⒓永桑┛捎糜贑cr>20ml

18、/min的腎功能不全患者,代表藥物:苯溴馬隆,用法：成人起始劑量50mg(1片)每日一次，1-3周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至50或100mg/d，早餐后服用。有腎功能不全時（Ccr<60ml/min）推薦劑量為50mg/日一次。注意事項：a.應用時須堿化尿液，尤其已有腎功能不全，注意定期監(jiān)測清晨第一次尿PH值，將尿PH維持在6.2-6.9之間。同時保證每日飲水量1500ml以上。b.注意監(jiān)測肝腎功能。c.該類藥物由于促進尿

19、酸排泄，可能引起尿酸鹽晶體在尿路沉積，有尿酸結石的患者屬于相對禁忌證。d.療效：通常情況下服用苯溴馬隆6-8天血尿酸值達到357umol/l(6mg/dl)左右，堅持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平正常。,為防治尿酸結石的重要措施。 堿化尿液可使尿酸結石溶解。- 尿液pH 6.5時，大部分尿酸以陰離子尿酸鹽的形式存在 將尿pH維持在6.5-6.9范圍最為適宜。 常用的堿性藥物為碳酸氫鈉。,堿 化 尿 液,抑制尿酸合成——代表

20、藥物為別嘌呤醇,用法：成人初始劑量一次50mg，一日1～2次，每周可遞增50～100mg，至一日200～300mg，分2～3次服，一日最大量不得大于600mg。 Ccr<60ml/min，別嘌呤醇推薦劑量為50mg-100mg/日Ccr<15ml/min 禁用 注意事項：別嘌呤醇常見的不良反應為過敏，重度過敏者（遲發(fā)性血管炎，剝脫性皮炎）常致死，禁用。腎功能不全增加重度過敏的發(fā)生危險，應用時應注意監(jiān)測。服用期間定期查肝

21、腎功能、血常規(guī)，肝腎功能和血細胞進行性下降停用。嚴重肝功能不全和明顯血細胞低下者禁用。,治療目標,血尿酸<357umol/l(6mg/dl),心血管疾病合并高尿酸血癥診治建議中國專家共識,HUA治療目標值：血尿酸8mg/dl給予藥物治療； 無心血管危險因素或心血管疾病的HUA，血尿酸值>9mg/dl給予藥物治療。積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險因素。,無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議流程圖,危險因素包括：

22、高血壓，糖耐量異?；蛱悄虿?，高脂血癥，代謝綜合征，心血管疾病包括：冠心病，腦卒中，心力衰竭，腎功能異常,痛風的治療,遺傳因素——家族易感性 （不可控）環(huán)境因素——生活方式相關 （可控） 最佳治療方案 非藥物治療+藥物治療,,1. 迅速有效地控制痛風急性發(fā)作2. 預防急性關節(jié)炎復發(fā)，預防痛風石的沉積，保護腎功能、預防心血管疾病及腦血管疾病的發(fā)病。3. 糾正高尿酸血癥，阻止新的MSU晶體沉積 促使已

23、沉積的晶體溶解，逆轉和治愈痛風,治療目的,理想血尿酸值為300 umol/L以下,低嘌呤飲食 多飲水 堿化尿液 急性期休息 避免外傷，受涼，勞累 避免使用影響尿酸排泄的藥物 相關疾病的治療,一般治療,痛風的治療路徑,痛風確診,痛風急性期治療：24小時內(nèi)，服用非甾體類藥物（NASIDs）或COX-2抑制劑或秋水仙堿或類固醇藥物；急性期立即或癥狀緩解（2周）后開始降尿酸治療。痛風急性發(fā)作的預防：小劑量秋水仙堿或/和NSAIDs

24、，連續(xù)使用6個月，無效或不能耐受或有禁忌癥改用小劑量強的松或強的松龍，連用6個月同時持續(xù)降尿酸治療。,,急性期治療,,降尿酸治療,尿酸排泄不良型：苯溴馬隆尿酸合成過多型：別嘌呤醇、非布司他,,SUA是否達標？,痛風的長期治療：當有持續(xù)性痛風癥狀和/或體征時（發(fā)現(xiàn)>1各痛風石），繼續(xù)預防痛風發(fā)作治療，定期復查SUA（每三月一次）,增加劑量或調(diào)整藥物直至SUA達標,√,×,急性痛風性關節(jié)炎的治療（1）,按照痛風自然病程，

25、分期進行藥物治療沒有任何一種藥物同時具有抗炎癥和降尿酸的作用藥物選擇： 非甾體抗炎藥（NSAIDs) 秋水仙堿(colchicine) 全身和關節(jié)內(nèi)糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids)AGA禁用降低血尿酸藥：降低血尿酸藥物不僅沒有抗炎止痛作用，而且還會使血尿酸下降過快，促使關節(jié)內(nèi)痛風石表面溶解，形成不溶性結晶而加重炎癥反應,痛風急性期抗炎治療

26、同時可聯(lián)合降尿酸,傳統(tǒng)治療認為降尿酸治療應在痛風急性期過后兩周后開始，從小劑量起始逐漸加量；2012版美國風濕病協(xié)會痛風指南首次指出：在痛風急性發(fā)作期，如果已經(jīng)使用抗炎藥物，則可以開始降尿酸治療，并且持續(xù)聯(lián)用半年以上控制病情。,及早、足量使用，癥狀緩解后減停急性發(fā)作時，不開始給予降低血尿酸藥已服用降低血尿酸藥者出現(xiàn)急性發(fā)作不需停藥,急性痛風性關節(jié)炎的治療（2）,方案一：首服1.0mg，1小時后再服0.5mg；或者0.5mg tid

27、，急性期過后減量，再繼續(xù)服用秋水仙堿7-10天；方案二：選擇NSAIDs盡快治療，足量藥物和適當療程（7-10），如大劑量塞來昔布或美洛昔康；方案三：可采用口服、肌注、靜脈或關節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素，口服潑尼松開始0.5mg/kg，用5-10天停藥或開始0.5mg/kg，用2-5天，在7-10天內(nèi)逐漸減量并停藥；,急性痛風性關節(jié)炎的治療（3）,間歇發(fā)作期及慢性期的降尿酸治療,生活方式調(diào)整預防性使用小劑量秋水仙堿或NSAIDs在開始降尿

28、酸治療的同時,進行降尿酸藥物治療最小有效劑量，1個月——6個月,高尿酸血癥急性痛風一次以上發(fā)作痛風石形成慢性痛風石性關節(jié)炎（影像學證實）尿酸性腎石病，腎功能受損發(fā)作時關節(jié)液中MSUM微結晶,降尿酸藥物應用指征,滿足以上1個條件即可,急性發(fā)作平熄長期甚至終身使用監(jiān)測不良反應目標水平：維持長期穩(wěn)定，血尿酸 ＜ 6.0mg/dl 使痛風石吸收，血尿酸 ＜ 5.0mg/dl,安全合理使用降尿酸藥

29、物,,,,降尿酸藥物,抑制尿酸生成的藥物—黃嘌呤氧化酶抑制劑,,嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇,非嘌呤類：非布司他Febuxostat,促進尿酸排泄的藥物,,促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑,促進尿酸分解的藥物——尿酸氧化酶,,,降尿酸藥物種類（1）,56,降尿酸藥物（2）,57,降尿酸藥物（3）,降尿酸藥物無抗炎作用，不用于急性痛風關節(jié)炎掌握適應征，選擇合適藥物定期查血尿酸觀察療效，

30、監(jiān)測藥物毒性,58,安全合理使用降尿酸藥,,,◆ 大量飲水，保持尿量﹥2000ml ◆ 堿性藥物，使尿pH維持于6.5左右,堿化尿液的必要性,,,,,,,,,,,,,,,治療流程,需要進行全國范圍的HUA和痛風的流行病學調(diào)查解決發(fā)病率各地不一的問題進一步規(guī)范治療飲食治療的思考何時給予降尿酸治療降尿酸治療的目標與療程,需要進一步討論的問題,總結：強化治療 追求臨床治愈,高尿酸血癥與痛風的發(fā)病率逐年升高痛風發(fā)生的主要原因是占

31、體內(nèi)尿酸來源80%的內(nèi)源性尿酸，80%—90%高尿酸血癥發(fā)生的直接機制是腎臟排泄減少最佳治療方案是非藥物治療+藥物治療 關注高尿酸血癥對高危人群進行降尿酸治療，目標：357 umol/L以下；使用立加利仙時注意大量飲水，保持尿量﹥2000ml及堿化尿液，使尿pH維持于6.5左右降尿酸需要長期甚至終身使用通過糾正高尿酸血癥，逆轉和治愈痛風理想血尿酸值為300umol/L以下,謝謝！,最新痛風臨床診療指南與進展,第三軍醫(yī)大學

32、西南醫(yī)院內(nèi)分泌科,痛風與高尿酸血癥發(fā)病率日益增高已成為當今尤其是中老年的常見病反復發(fā)作痛風性關節(jié)炎、痛風石、尿路結石、高尿酸性腎病等導致許多合并癥；高尿酸血癥還可結緣肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓、冠心病、腦梗死等；給臨床治療帶來困難。,痛風的定義,,持續(xù)、顯著的高尿酸血癥，在多種因素影響下，過飽和狀態(tài)的單水尿酸鈉（MSU）微小結晶析出，沉積于關節(jié)內(nèi)、關節(jié)周圍、皮下、腎臟等部位，引發(fā)急、慢性炎癥和組織損傷，出現(xiàn)臨床癥狀和體征痛

33、風的屬性 代謝性疾病 Metabolic disease 風濕性疾病 Rheumatic disease,痛風（gout）是體內(nèi)慢性嘌呤代謝障礙引起的疾病。主要由于尿酸生成增加及（或）尿酸排泄減少，尿酸在體內(nèi)沉積，引起的病理生理改變。表現(xiàn)為高尿酸血癥（hyperuricemia） 反復發(fā)作的痛風性急性關節(jié)炎、痛風石、尿酸性腎病，常伴尿路結石 嚴重者呈

34、關節(jié)畸形及功能障礙。僅有高尿酸血癥，或高尿酸血癥合并尿酸性腎石病，尚不屬于“痛風”的范疇。,當尿酸持續(xù)高濃度，呈過飽和狀態(tài)時，血尿酸就會結晶沉積在組織中， 雌激素降低、尿酸與血漿蛋白結合減少、局部溫度和PH降低，也可促使尿酸鹽析出。高尿酸血癥是痛風發(fā)生的重要生化基礎，然而，高血尿酸者僅10%左右發(fā)生痛風；而有少部分痛風急性發(fā)作時血尿酸卻在正常范圍，這說明痛風的發(fā)病原因還很復雜，痛風和高尿酸血癥是應該區(qū)別的兩個概念。,

35、無高尿酸血癥----無痛風,◆高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎◆尿酸鹽結晶沉積是高尿酸血癥的結果◆痛風發(fā)生率與血尿酸水平顯著正相關,高尿酸血癥≠痛風,◆ 1%痛風患者血尿酸始終不高 ,1/3急性發(fā)作時血尿酸不高◆ 高尿酸血癥既不能確診也不能排除痛風◆ 高尿酸血癥—生化類型 痛風—臨床疾病,嘌呤代謝紊亂使 尿酸排

36、泄減少尿酸產(chǎn)生過多 高尿酸血癥 尿酸鹽晶體沉積 痛風,,,,,痛風的發(fā)病機制,痛風－異質(zhì)性的（heterog

37、enous)疾病,痛風性急性關節(jié)炎高尿酸血癥 痛風石形成及慢性關節(jié)炎 腎臟病變：慢性尿酸鹽腎病 急性尿酸性腎病

38、 泌尿系統(tǒng)尿酸性結石,,,,高尿酸血癥的定義,高尿酸血癥（Hyperuricimia,HUA)：是指370C時血清中尿酸含量男性超過416μmol/L (7.0mg/dl)；女性超過357μmol/L(6.0mg/dl)。這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度，超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中，造成痛風組織學改變。,o,,,c,,c,c,c,o,o,c,HN,HN,HN,HN,,,,,,,,,,,,,,,1,2

39、,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,,根據(jù)西南醫(yī)院藥學部國家臨床藥理基地購藥數(shù)據(jù)顯示:長江流域六城市（上海市、南京市、杭州市市、武漢市、重慶市、成都市）138家醫(yī)院使用抗痛風藥物，重慶地區(qū)高尿酸血癥和痛風的治療尚未普及，藥物使用在六城市中是最低的，見下表（表1）,一、流行病學,近年來,隨著飲食結構的變化,攝入動物蛋白及脂肪的增多　痛風英國患病人數(shù)已達總人口的1% ，　　　美國為0.28%， 加拿大男(

40、>30),女(>50)發(fā)病率2%, >80歲為9%.高尿酸血癥的患病率：一般為2% ～18%,　　　新西蘭的毛利人為總人口10.4% , 　　　美國成人為10.1%?！　　∮∧岬淖ν廴藶?.7% ,,。,我國痛風患病率： 目前在一般人群達0.84%，約有1200萬人；其中95%為男性患者；男女之比約為20∶1。 由0.34%(1998年上海）～1.33%（2004年南京）高尿酸血癥： 我

41、國約有1.2億（約占總人口的10%）；高發(fā)年齡男性為50～59歲，女性于絕經(jīng)期后（雌激素有促尿酸排泄） 有11.5％的男性和3％的女性高尿酸血癥患者發(fā)展為痛風 .,原發(fā)性痛風患病率男性高于女性,男女之比約為20∶1 高尿酸血癥患病男女之比為2∶1 高發(fā)年齡組男性50～59歲, 女性絕經(jīng)期后（雌激素有促進尿酸排泄有關）。10%-20%有陽性家族史，雙親有高尿酸血癥或痛風患者，比單親有高尿酸血癥或痛風病患者病情重，

42、且可見兒童期發(fā)病,二、病因和發(fā)病機制,原發(fā)性高尿酸血癥和痛風 即由嘌呤代謝障礙引起尿酸生成過多和（或）尿酸排泄減少。1% 查明先天性酶缺陷，大多原因不明?！∮幸韵聝煞N類型： ①多基因遺傳缺陷，引起腎小管分泌尿酸功能障礙，使尿酸排泄減少，導致高尿酸血癥,②酶及代謝缺陷，為X染色體顯性遺傳，如1-焦磷酸-5-核糖焦磷酸（PRPP）合成酶活性增強，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺陷癥，均可使嘌呤合成增加，導

43、致尿酸生成增加。痛風患者中 由尿酸生成增多所致者僅占10%左右 大多數(shù)均由尿酸排泄減少所致,5-磷酸核糖+ATP,PRPS 磷酸核糖焦磷酸合成酶 HGPRT 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶 XOR 黃嘌呤氧化還原酶 APRT 腺嘌呤磷酸核糖轉移酶,尿酸的產(chǎn)生,PRPP合成酶活性增強,次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)缺陷,參與尿酸代謝的3 種嘌呤核苷酸:

44、 IMP（次黃嘌呤核苷酸） AMP（腺嘌呤核苷酸） GMP （鳥嘌呤核苷酸） 。 嘌呤代謝速度受5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)和谷氨酰胺的量以及GMP、AMP 和IMP 對酶的負反饋抑制的調(diào)節(jié)。 人類尿酸生成的速度主要決定于細胞內(nèi)PRPP 濃度,而PRPP 合成酶、HGPRT、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶以及黃嘌呤氧化酶(xanthine oxi-dase) 為其中重要的酶,而磷酸核糖焦磷酸酰

45、胺轉移酶為限速反應酶,,黃嘌呤氧化酶 氧化次黃嘌呤 黃嘌呤 尿酸,,,A、嘌呤核苷酸代謝,黃嘌呤氧化酶　　　鳥嘌呤　　　黃嘌呤　　　　　　　　尿酸　　　　黃嘌呤氧化酶 (-) (-)　　　次黃嘌呤　　　　　　　別嘌呤醇（藥）別嘌呤醇與次黃嘌

46、呤類似競爭性抑制黃嘌呤氧化酶，別嘌呤醇與5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP）反應生成別嘌呤核苷酸，消耗(PRPP）使其減少；別嘌呤核苷酸與次黃嘌呤核苷酸（IMP）結構相似，可反饋抑制嘌呤核苷酸從頭合成的酶，使嘌呤核苷酸的合成減少，尿酸生成降低。,,,,,,血尿酸水平升高的原因,排出減少合成增加混合,,成年人的高尿酸血癥,排出減少占90％,分子遺傳學研究: 發(fā)現(xiàn)本癥為性聯(lián)染色體遺傳,但外顯不全。編碼次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移

47、酶(HG－PRT) 的基因HPRT、編碼5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 合成酶的PRS 基因的移碼、錯位、缺失等突變造成酶活性降低或升高,使血尿酸升高,產(chǎn)生高尿酸血癥和痛風 N5 ,N10-亞甲基四氫葉酸還原酶( MTHFR) 基因C677T 突變、β－3腎上腺素能受體基因Trp64Arg 突變也可能與高尿酸血癥相關。對此病基因水平的診斷與防治有待進一步研究。,B、尿酸代謝與尿酸的清除1. 尿酸代謝　人體的尿酸

48、有兩個來源：A.內(nèi)源性: 由體內(nèi)氨基酸、核苷酸及其他小分子化合物合成尿酸,或核酸分解代謝產(chǎn)生尿酸,約占體內(nèi)總尿酸的80 %。B.外源性: 從富含嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而來,約占體內(nèi)總尿酸20 %。 對高尿酸血癥的發(fā)生,內(nèi)源性代謝紊亂較外源性因素更重要。,2 .尿酸的排泄與分解　 正常人體內(nèi)尿酸池平均為1200 mg ,每天產(chǎn)生750 mg ,排出500～1000 mg。 70

49、 %的尿酸經(jīng)腎臟排泄 30 %經(jīng)膽道和腸道排泄 嘌呤合成代謝增強及(或) 尿酸排泄減少是痛風患者血清尿酸增高的原發(fā)機制血液中尿酸的濃度取決于尿酸的生成和排泄之間的平衡,3.尿酸清除過低　 24 h 尿酸排泄少于600 mg為尿酸排泄不良,約占原發(fā)性高尿酸血癥的90% , 腎小管排泌尿酸功能障礙, 可能屬多基因遺傳缺陷。 高尿酸血癥患者的尿酸排泌減少與血漿極低密度脂蛋白(VLDL) 水

50、平呈負相關由高水平VLDL和載脂蛋白E2 等位基因介導,4.尿酸生成過多　　　　24 h 尿尿酸排泄超過1000mg 為尿酸產(chǎn)生過多?？赡軐俣嗷蜻z傳缺陷 原發(fā)性高尿酸血癥患者中占10 % (1 )5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase ,PRPS) 活性增加，引起PRPP 合成過多,嘌呤合成增加,尿酸產(chǎn)生過多, ( 2 )次黃嘌呤－鳥嘌呤

51、磷酸核糖轉移酶（HGPRT ）部分缺失,5.尿酸鹽的損害：尿酸鹽結晶沉積在皮下成為結節(jié)狀硬結稱為痛風石;沉積于腎臟可產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎,沉積在腎臟的尿酸鈣結石體積逐漸增大可產(chǎn)生腎絞痛及腎梗阻,嚴重者可導致腎功能衰竭,6.老年人易患高尿酸血癥及痛風的特點>60 歲高尿酸血癥發(fā)生率為11.25 %--16.9% ( 422 例痛風中,>60 歲患者占32.7％)老年人腎動脈的硬化, 腎小管排泌功能降低,

52、老年人易患多種疾病,如高血壓、冠心病、心衰、高血脂、慢性腎病、前列腺疾病、糖尿病、酮癥酸中毒、乳酸中毒、甲亢或甲減、甲旁亢、酒精性酮癥等也都可損害腎，而影響尿酸排泄。老年人患病多,必然要使用多種藥物,如噻嗪類利尿劑、袢利尿劑、小劑量阿斯匹林(小于300 mg/ d 的劑量) 、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴、煙酸、部分瀉藥、非甾體消炎止痛藥、環(huán)孢酶素等均可使腎小管的排泌功能降低,7.高尿酸血癥與代謝綜合征它作為動脈粥樣硬化和冠心病的獨

53、立危險因素與代謝綜合征的肥胖、高脂血癥、高血壓及胰島素抵抗等密切相關。與肥胖、血脂異常明顯相關,加重2 型糖尿病的代謝紊亂,糖尿病也使高尿酸血癥患者的代謝紊亂加重,兩者共同促進了動脈粥樣硬化及冠心病和高血壓的發(fā)生。原發(fā)性高血壓中高尿酸血癥約占30% ,它被認為是高血壓性腎硬化、腎小管功能受損、腎排出障礙所致?！?另據(jù)報道: 高血壓患者血尿酸在297～410μmol/L相對危險性顯著增高,并呈量效依賴關系, 血尿酸&

54、gt; 416μmol/L 較尿酸> 238μmol/L 缺血性心臟病的死亡率增加4.8 倍。,8.糖尿病合并高尿酸血癥發(fā)病機制為: (1) 高胰島素血癥:胰島素能刺激腎臟對尿酸的重吸收,使尿酸排泄減少,血尿酸升高。(2) 高血壓、老齡化、腎動脈硬化引起腎功能減退,尿酸排泄減少,血尿酸升高。(3) 某些藥物影響尿酸排泄:小劑量阿斯匹林( < 300 mg/d) 、利尿劑、抗癆藥(吡嗪酰胺、乙胺丁醇）、某些降壓藥等。

55、(4)現(xiàn)已知在腎近曲小管葡萄糖與尿酸競爭性被回吸收,尿糖排泄增多將會競爭性地抑制尿酸回吸收,所以控制不良的高血糖的糖尿病患者,尿糖增多時血尿酸水平下降,而血糖控制良好時尿糖減少、尿酸回吸收增多、血尿酸增高。,2 型糖尿病發(fā)生高尿酸血癥常見于:糖尿病早期、高胰島素血癥血糖增高不明顯時或糖尿病病情控制較好時腎排尿酸能力減退或嚴重腎功能減退 2002 年上海市調(diào)查2 型糖尿病患者432 例,糖尿病患者合并高尿酸血癥占25

56、. 2 %有5%-12%高尿酸血癥患者發(fā)展成為痛風。,9.新近發(fā)現(xiàn)尿酸的功能近年來研究發(fā)現(xiàn):尿酸具有以下功能: ①清除氧自由基和其他活性自由基,能比抗壞血酸更顯著地增強紅細胞膜脂質(zhì)抗氧化能力,防止細胞溶解凋亡②能保護肝、肺、血管內(nèi)皮細胞DNA,防止細胞過氧化,延長其生存期,延緩自由基所引起的器官退行性病變③延緩T、B 淋巴細胞和巨噬細胞凋亡,維護機體的免疫防御能力。,現(xiàn)在認為： 人和猿類失去了編碼尿酸酶的功能基因，缺乏尿

57、酸酶, 人類血尿酸水平遠遠高于其他攜帶尿酸酶的物種；這是一種進化飛躍，尿酸是人體內(nèi)特有的天然水溶性抗氧化劑, 可能是人類較牲畜長壽,患增齡相關腫瘤較少的原因。低尿酸血癥,這是一種常染色體隱性遺傳性疾病,伴有眼畸形和肌痙攣;獲得性低尿酸血癥者,短期無癥狀,長期可能出現(xiàn)免疫功能低下。,10.繼發(fā)性高尿酸血癥和痛風的病因1.某些遺傳性疾病　　Lesch-Nyhan綜合癥－次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶（HGPRT)完全缺乏，尿酸生成增

58、多；2.某些血液病，如白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等及惡性腫瘤化療和放療后，細胞核溶解、破壞，核酸分解過多而使尿酸生成增加；,3.慢性腎病、腎功能不全，腎移植術后、因腎小管分泌尿酸減少而使尿酸增高；4.代謝綜合癥、糖尿病、甲亢、甲旁亢等；5.藥物,如噻嗪類利尿劑、袢利尿劑、甘露醇、小劑量阿斯匹林(<300 mg) 、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左旋多巴、煙酸、部分瀉藥、非甾體消炎止痛藥（急性期治療藥物）、環(huán)孢酶素等均可使腎小管的排

59、泌功能降低 。,三、臨床表現(xiàn),原發(fā)性痛風發(fā)病年齡大部分在45歲以上， 男性多見于中、老年，占95% , 女性多發(fā)于絕經(jīng)期后， 青少年患病人數(shù)不到1% ,常有家族遺傳病史疾病過程可分為四個階段： 無癥狀期--高尿酸血癥 急性關節(jié)炎期、 間歇期、 慢性關節(jié)炎期。,（一）無癥狀高尿酸血癥 僅有血尿酸持續(xù)或波動性增高,從血尿酸增高至癥狀出現(xiàn)可長

60、達數(shù)年至數(shù)十年，有些終生不出現(xiàn)癥狀，稱為無癥狀高尿酸血癥，只有在發(fā)生關節(jié)炎時才稱為痛風。,（二）急性痛風性關節(jié)炎 　　 是原發(fā)性痛風最常見的首發(fā)癥狀。發(fā)病急驟，初發(fā)時大約75%為單關節(jié)，后來變?yōu)槎嚓P節(jié)。以60-70%足拇趾的跖趾關節(jié)為好發(fā)部位，其次為足底、踝、足跟、膝、腕、指和肘。大關節(jié)如肩、髖、脊椎極少累及。第一次發(fā)作通常在夜間，睡至半夜因足痛而驚醒，疼痛劇烈“刀割樣”，輕壓便可有劇烈痛,24-48h達到高峰。受累關節(jié)局部即出現(xiàn)

61、紅腫、熱及明顯壓痛，活動受限，并伴有發(fā)熱、白細胞增多與血沉增快等全身癥狀。發(fā)作的季節(jié)多以春秋季較多，常見誘發(fā)因素為受寒、勞累、高蛋白飲食、酗酒（啤酒）、進富含嘌呤食物、感染、創(chuàng)傷和穿過緊的鞋等。,痛風臨床表現(xiàn),跖趾關節(jié)（第一） 膝足背 腕踝 指足跟 肘,105,,痛風性關節(jié)炎受累關節(jié),急、快、重、單一（戲劇性）、非對稱 第一跖趾關節(jié)多

62、見， 數(shù)日可自行緩解 反復發(fā)作，間期正常,,痛風性關節(jié)炎臨床特點,（三）間歇期　　　 少數(shù)患者終生僅只發(fā)作一次，也有間隔5-10年再發(fā)作者；一般6個月至2年內(nèi)第二次發(fā)作為多。通常病程越長，發(fā)作越多，病情也越重，并出現(xiàn)骨關節(jié)X線改變。,痛風發(fā)作間歇期：僅表現(xiàn)為血尿酸濃度增高，無明顯臨床癥狀。此期如能有效控制血尿酸濃度，可減少和預防急性痛風發(fā)作。痛風石形成：最常見關節(jié)內(nèi)及其附近，如軟骨、粘液囊及皮下組織處。典型部位是耳輪

63、，也常見拇跖、指腕、膝肘等處。,痛風發(fā)作間歇期與痛風石,（四）慢性痛風性關節(jié)炎 多見于未經(jīng)治療或治療不規(guī)則的患者。其病理基礎是痛風石在骨關節(jié)不斷沉積，侵蝕骨質(zhì)，使周圍組織纖維化，致關節(jié)僵硬、畸形。痛風石是尿酸鹽沉積在跟腱、軟骨、滑膜、肌腱和軟組織所形成的芝麻大到雞蛋大黃白色痛風結節(jié)，為特征性表現(xiàn)。痛風結節(jié)以耳廓及跖趾、指間、掌指、肘等關節(jié)較為常見，亦可見于尺骨鷹嘴、滑車和跟腱內(nèi)。因痛風石形成過多和關節(jié)功能毀壞而造成手、足畸形。痛風

64、石表面的皮膚變得菲薄，磨損處流出白色粉樣液并可形成瘺管，病變已至后期、關節(jié)炎發(fā)作較頻，間歇期縮短，疼痛日漸加劇，甚至發(fā)作之后不能完全緩解。,其他特點,非典型部位急性痛風關節(jié)炎的發(fā)生率明顯增高,老年女性甚至出現(xiàn)多關節(jié)炎。高尿酸血癥患者，若未治療5年后12%可出現(xiàn)痛風石，20年后出現(xiàn)痛風石的比例為55%。骨關節(jié)炎患者，存在Heberden’s結節(jié)部位出現(xiàn)痛風石的時間明顯縮短，該結果提示對于骨關節(jié)炎合并高尿酸血癥患者更應關注短期內(nèi)出現(xiàn)痛

65、風關節(jié)炎的風險。,（五）尿酸性腎臟病變 　　 病程較長的痛風患者約1/3有腎臟損害，表現(xiàn)為三種形式：1. 尿酸性腎病 　　為尿酸鹽在腎間質(zhì)組織沉積所致。早期可僅有間歇性蛋白尿和鏡下血尿。隨著病變進展，蛋白尿逐漸轉為持續(xù)性，腎臟濃縮功能受損，出現(xiàn)夜尿增多、等滲尿等。進展為慢性腎功能不全、腎衰竭。 部分患者以尿酸性腎病為首發(fā)臨床表現(xiàn)，而關節(jié)炎癥狀不明顯，易與腎小球腎炎和高血壓腎病變混淆。,痛風性腎?。郝愿吣蛩嵫Y

66、腎?。涸缙诘鞍啄蚝顽R下血尿，逐漸出現(xiàn)，夜尿增多，尿比重下降。最終由氮質(zhì)血癥發(fā)展為尿毒癥。急性高尿酸腎?。憾唐趦?nèi)出現(xiàn)血尿酸濃度迅速增高，尿中有結晶、血尿、白細胞尿，最終出現(xiàn)少尿、無尿，急性腎功衰竭死亡。尿酸性腎結石：20％～25％并發(fā)尿酸性尿路結石，患者可有腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。,痛風性腎病,2. 尿酸性腎石病 原發(fā)性痛風中大約1/4出現(xiàn)尿石癥。尿PH較低，尿酸鹽大多轉化為尿酸，尿酸比尿酸鹽溶解度更低，易形成純尿酸結石。細小

67、泥沙樣結石可隨尿液排出而無癥狀，較大結石則常引起腎絞痛、血尿及尿路感染癥狀。尿石癥為部分患者首發(fā)表現(xiàn)。繼發(fā)性痛風中腫瘤播散或接受放化療的患者尿石癥的發(fā)生率更高，突發(fā)急性腎衰，應考慮急性尿酸性腎病。,3.急性腎衰竭 由于大量尿酸鹽結晶阻塞尿路（腎小管、腎盂及輸尿管）急性高尿酸腎病。患者突然出現(xiàn)少尿、甚至無尿，氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒等急性腎衰竭表現(xiàn)。,(六)高尿酸血癥與代謝綜合征 近年研究顯示，高尿酸血癥除部分與遺傳有關外,也與飲

68、酒、肥胖、高血壓相關聯(lián)痛風患者經(jīng)常同時存在高脂血癥和糖耐量異常和胰島素抵抗普遍認為高尿酸血癥存在著胰島素抵抗、高甘油三酯、低高密度脂蛋白血癥，這些都是代謝綜合征密切相關的組成部分,未來可能把高尿酸血癥也作為診斷代謝綜合征的組成成分。,四、實驗室和特殊檢查,（一）血清尿酸測定　尿酸酶法，男性210-416 µmol/L(3.5-7.0mg/dl);女性150-357µmol/L(2.5-6.0mg/dl), 絕