大連民族學(xué)院應(yīng)用化學(xué)專(zhuān)業(yè)本科畢業(yè)論文

1、<p>　　姜黃素-芳基雙胍衍生物及電化學(xué)性質(zhì)</p><p><b>　　摘 要</b></p><p>　　姜黃素作為一種有效的抗癌劑，具有抗腫瘤譜廣、多靶點(diǎn)、能逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等特點(diǎn)。尤其是姜黃素確切的抗腫瘤活性、簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)及易于合成、改造等優(yōu)點(diǎn)，使之成為備受矚目的藥物開(kāi)發(fā)先導(dǎo)物。合理地進(jìn)行姜黃素的結(jié)構(gòu)衍生化，實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)和優(yōu)良性能的有效協(xié)調(diào)一直是

2、姜黃素應(yīng)用研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。雙胍類(lèi)降糖藥可以抑制肝糖元異生，減少葡萄糖的來(lái)源，增強(qiáng)組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，提高胰島素敏感性，抑制胰高血糖素的釋放，對(duì)胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿〔∪司薪笛亲饔谩⒔S素和雙胍衍生物的生物活性有效融合，實(shí)現(xiàn)一藥雙能或多能，并開(kāi)展姜黃素雙胍衍生物的性能研究，以確定衍生物孿藥化的實(shí)效性，具有重要的理論和實(shí)際意義。</p><p>　　本文以苯胺、芐胺、萘胺、雙氰胺和姜黃素為基本原料，

3、合成了3個(gè)姜黃素芳基雙胍衍生物，經(jīng)紅外光譜、核磁共振波譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，證明為目標(biāo)化合物。利用電化學(xué)工作站研究了姜黃素芳基雙胍衍生物的電化學(xué)性質(zhì)。結(jié)果表明，姜黃素芳基雙胍衍生物均具有良好的氧化-還原反應(yīng)性能，其中姜黃素苯胺雙胍衍生物的掃描速率與氧化峰電流的關(guān)系為I=5×10-8v+6×10-7（R2=0.9988），姜黃素芐胺雙胍衍生物的掃描速率與氧化峰電流的關(guān)系為I=3×10-8v+4×1

4、0-7（R2=0.9961），姜黃素萘胺雙胍衍生物的掃描速率與氧化峰電流的關(guān)系為I=6×10-8v+9×10-7（R2=0.9976），由此可見(jiàn)其反應(yīng)過(guò)程表現(xiàn)為吸附控制。</p><p>　　關(guān)鍵詞：姜黃素；雙胍；合成；紫外光譜；電化學(xué)</p><p>　　Studies on synthesis and electrochemical properties of<

5、;/p><p>　　the Curcumin-aryl bisguanidino derivatives</p><p><b>　　Abstract</b></p><p>　　As an efficient anticancer agent, curcumin was famous for its broad-spectrum antitumo

6、r activity, multi-target and which can reverse multidrug resistance in cancer. Especially, the advantages of the exact antitumor activity, simple structure and easy to synthesis and modification, made it become a high-pr

7、ofile leading compound of the drug development. Realize the reasonable structure derivatization of the curcumin and effective coordination of structure and excellent properties has been a hot iss</p><p>　　Th

8、ree curcumin-aryl bisguanidino derivatives were synthesized with aniline, benzyl amine, naphthylamine, dicyandiamide and the curcumin as basic material. Their structures were characterized by the means of IR, 1H NMR and

9、13C NMR, demonstrated for the target compounds.The electrochemical workstation was used to investigate the electrochemical property of these curcumin-aryl bisguanidino derivatives. The results showed that, Curcumin-aryl

10、bisguanidino derivatives had good oxidation - reduction re</p><p>　　Keywords: Curcumin, Biguanide, Synthesis, Ultraviolet Spectrum, Electrochemistry</p><p><b>　　目 錄</b></p>

11、<p><b>　　摘 要I</b></p><p>　　AbstractII</p><p>　　第一章 文獻(xiàn)綜述1</p><p>　　1.1 姜黃素1</p><p>　　1.2 姜黃素功能研究1</p><p>　　1.2.1 姜黃素抗氧化和清除自由基研

12、究1</p><p>　　1.2.2 姜黃素抗菌性質(zhì)研究2</p><p>　　1.2.3 姜黃素抗炎性質(zhì)研究3</p><p>　　1.2.4 姜黃素抗腫瘤性質(zhì)研究3</p><p>　　1.3 姜黃素結(jié)構(gòu)衍生化研究5</p><p>　　1.4 雙胍類(lèi)藥物介紹及應(yīng)用6</p>&

13、lt;p>　　1.4.1 雙胍類(lèi)藥物的作用機(jī)制7</p><p>　　1.4.2 二甲雙胍的益處7</p><p>　　1.5 姜黃素與雙胍衍生物的孿藥衍生化及性質(zhì)研究7</p><p>　　第二章 姜黃素芳基雙胍衍生物合成10</p><p>　　2.1 實(shí)驗(yàn)藥品與儀器10</p><p>

14、　　2.1.1 試劑及藥品10</p><p>　　2.1.2 儀器與設(shè)備10</p><p>　　2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法11</p><p>　　2.2.1 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)11</p><p>　　2.2.2 目標(biāo)化合物合成11</p><p>　　第三章 結(jié)果與討論14</p>

15、<p>　　3.1 姜黃素苯胺雙胍衍生物（化合物1）14</p><p>　　3.1.1 紅外光譜14</p><p>　　3.1.2 紫外可見(jiàn)光譜14</p><p>　　3.1.3 核磁共振波譜15</p><p>　　3.2 姜黃素芐胺雙胍衍生物（化合物2）16</p><p>　　3.2.1

16、 紅外光譜16</p><p>　　3.2.2 紫外可見(jiàn)光譜16</p><p>　　3.2.3 核磁共振譜圖17</p><p>　　3.3 姜黃素萘胺雙胍衍生物（化合物3）18</p><p>　　3.3.1 紅外光譜18</p><p>　　3.3.2 紫外可見(jiàn)光譜18</p><

17、p>　　3.3.3 核磁共振波譜19</p><p>　　3.4 姜黃素芳基雙胍衍生物的電化學(xué)性質(zhì)20</p><p>　　3.4.1 電極的預(yù)處理20</p><p>　　3.4.2 衍生物/GC電極的制備20</p><p>　　3.4.3酸堿性對(duì)電催化作用的影響20</p><p>　　3.4.4

18、掃描速率對(duì)電催化作用的影響21</p><p>　　第四章 結(jié) 論24</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)25</b></p><p><b>　　致 謝28</b></p><p><b>　　第一章 文獻(xiàn)綜述</b></p><p&

19、gt;<b>　　1.1 姜黃素</b></p><p>　　姜黃素是提取自天然姜科植物姜黃、郁金、莪術(shù)等根莖中的一種疏水性多酚類(lèi)化合物，主鏈為不飽和脂族及芳香族基團(tuán)，分子式為C21H20O6，結(jié)構(gòu)式如圖1.1所示。</p><p>　　圖1.1 姜黃素的結(jié)構(gòu)</p><p>　　姜黃素為橙黃色粉末，在高溫或強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境中穩(wěn)定性較差，堿性

20、環(huán)境中呈紅褐色，在中性、酸性環(huán)境下呈黃色。這是由于姜黃素分子兩端具有兩個(gè)羥基，在堿性條件下發(fā)生電子云偏離的共軛效應(yīng)，所以當(dāng)pH大于8時(shí)，姜黃素會(huì)由黃變紅，現(xiàn)代化學(xué)利用此性能將其作為酸堿指示劑。姜黃/姜黃素作為傳統(tǒng)中藥治療疾病具有悠久的歷史，被認(rèn)為是中藥姜黃的有效活性成分，在東南亞的多種調(diào)料中姜黃素含量豐富，除此之外，姜黃素也用黃色食用植物色素、化妝品及肉類(lèi)食品的著色劑[1,2]。大量研究表明，姜黃素及其衍生物/類(lèi)似物在抗腫瘤、抗氧化、抗

21、炎、降脂、抑制心血管疾病及清除自由基等方面具有一定作用。長(zhǎng)期的食用歷史和大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（包括嚙齒類(lèi)動(dòng)物、猴子、馬、兔子等）也為評(píng)價(jià)其在人體內(nèi)的安全性和有效性提供了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[3]。天然植物化學(xué)物質(zhì)姜黃素由于藥理作用廣，對(duì)多種重大疾病均有療效，且長(zhǎng)期食用仍很安全，近年來(lái)姜黃素已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，涉及的研究領(lǐng)域也越來(lái)越廣泛。本文僅以姜黃素的功能研究及其結(jié)構(gòu)衍生化方面研究概況加以概述。</p><p>　　1.2

22、姜黃素功能研究</p><p>　　1.2.1 姜黃素抗氧化和清除自由基研究</p><p>　　生物體內(nèi)無(wú)時(shí)無(wú)刻不發(fā)生著氧化作用，氧化作用影響著生物體內(nèi)的病理生理過(guò)程，外源性氧化劑的刺激，會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)活性氧（Reactive oxygen species, ROS）的堆積，細(xì)胞本身的有氧代謝過(guò)程也有ROS產(chǎn)生。ROS具有很高的生物活性，直接損害或通過(guò)一系列過(guò)氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)引起生物結(jié)構(gòu)破壞

23、，如超氧化物陰離子和羥基自由基，在動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在預(yù)防心血管疾病中吸收活化氧也是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)機(jī)制[4]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)對(duì)姜黃素的抗氧化作用研究，發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物是一種新型的抗氧化劑。2005年，我國(guó)陳巍峰等人[5]以姜黃素為先導(dǎo)化合物，合成8種姜黃素類(lèi)似物。通過(guò)對(duì)氧和α-生育酚的吸收與消耗過(guò)程，以及硫代巴比土酸活性物質(zhì)形成過(guò)程的監(jiān)測(cè)，研究姜黃素及其類(lèi)似物對(duì)因自由基（鹽酸鹽或Cu2+）引起的人低密度脂蛋白(LDL)過(guò)氧

24、化反應(yīng)的抑制作用。抗氧化過(guò)程動(dòng)力學(xué)分析表明，這些化合物對(duì)AAPH-和Cu2+引發(fā)的LDL過(guò)氧化反應(yīng)是有效的抗氧化劑，其中具有鄰位酚羥基結(jié)構(gòu)的化合物2和化合物3抗氧化效果更佳，4-羥基-3-甲氧基苯基在抗氧化過(guò)程中也起到重要作用。</p><p>　　圖1.2 化合物2和化合物3的結(jié)構(gòu)</p><p>　　眾多研究表明，姜黃素可通過(guò)清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、增強(qiáng)抗氧化酶活性、抑制低密

25、度脂蛋白的氧化損傷等方面發(fā)揮其抗氧化活性，而其類(lèi)似物的抗氧化活性與結(jié)構(gòu)中的酚羥基、β-二酮和烷基鏈長(zhǎng)度相關(guān)。然而,值得注意的是,在與其他植物化學(xué)物質(zhì)同時(shí)食用時(shí)，受劑量和化學(xué)環(huán)境的影響，姜黃素會(huì)表現(xiàn)出助氧化劑和抗氧化的雙重效果[6]。</p><p>　　1.2.2 姜黃素抗菌性質(zhì)研究</p><p>　　近年來(lái)，人類(lèi)正遭到以病菌和變異細(xì)菌為代表的有害微生物愈加猛烈的攻擊，并造成了嚴(yán)重的后

26、果，給人們的生命帶來(lái)了極大的威脅。在人類(lèi)歷史上，由細(xì)菌引起的傳染病曾奪去無(wú)數(shù)人的生命，金黃色葡萄球菌引起的食物中毒，鼠疫耶爾遜氏菌、霍亂弧菌、傷寒沙門(mén)氏菌、結(jié)核分枝桿菌、蒼白密螺旋體等引起的各種人類(lèi)傳染病，特別是出血熱、非典型肺炎、登革熱等流行性疾病的大規(guī)模爆發(fā)引起了人們的恐慌。人們?cè)诩訌?qiáng)對(duì)病原細(xì)菌認(rèn)識(shí)的同時(shí)，不斷探索尋求能有效抑制有害細(xì)菌生長(zhǎng)、繁殖的新型抗菌藥，希望更多的傳染病得到控制。</p><p>　　大

27、量研究表明，姜黃素對(duì)鼠傷寒沙門(mén)氏菌、金黃色葡萄球菌等具有一定抑菌活性。例如仇秋娟等[7]合成11種含肟酯類(lèi)姜黃素衍生物，生物活性測(cè)試結(jié)果表明這些衍生物具有一定的抗黃瓜花葉病毒（CMV）活性。劉志昌等[8]以姜黃索為先導(dǎo)化合物，姜黃素的β-二羰基與酰肼類(lèi)化合物縮合得到一類(lèi)新型姜黃素-N-取代吡唑類(lèi)衍生物。初步抑菌結(jié)果表明，與姜黃素相比該類(lèi)衍生物能更有效的抑菌活性。王華森等[9]以含有雜原子的生物素、硫辛酸、異煙酸和姜黃素為原料，以二步酰氯

28、法合成了姜黃素生物素酯、姜黃素異煙酸酯、姜黃素硫辛酸酯。在相同情況下，以姜黃素為對(duì)照測(cè)定了產(chǎn)物對(duì)金色葡萄球菌的抑菌性能。結(jié)果顯示，這三種姜黃素衍生物在抑菌活性上均有不同程度的增強(qiáng)，且含有硫原子的分子修飾的姜黃素抑菌活性要高于含有氮原子分子修飾的姜黃素。</p><p>　　1.2.3 姜黃素抗炎性質(zhì)研究</p><p>　　研究顯示，姜黃素可以通過(guò)抑制花生四烯酸和環(huán)氧酶（COX）的生化途

29、徑，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，降低絲氨酸活性等途徑來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)急性、亞急性、慢性炎癥均有抑制作用，可用于治療肝炎、胰腺炎、肺炎等多種炎癥[10]。Mukhopadhyay等[11]以角叉菜膠引發(fā)鼠爪浮腫實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)三乙基姜黃素和四氫姜黃素，在低劑量時(shí)，姜黃素類(lèi)化合物可減輕水腫反應(yīng)，而在高劑量時(shí)卻表現(xiàn)促炎作用，表明該類(lèi)化合物具有抗炎、促炎雙重功效。C. Selvam等[12]改造姜黃素的酮羰基，合成了姜黃素異唑類(lèi)和吡唑類(lèi)類(lèi)似物，并對(duì)它們抑

30、制COX和抗炎活性。發(fā)現(xiàn)它們能顯著的提高抑制COX/COX2的選擇性，對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)引發(fā)的鼠爪浮腫具有抗炎活性。AN Nurfina等[13]認(rèn)為，姜黃素苯環(huán)上4位帶有羥基、甲氧基或甲基可增強(qiáng)其抗炎活性。姜黃素本身具有抗炎活性，主要在于其結(jié)構(gòu)中的烯族雙鍵和苯環(huán)上的4位羥基。</p><p>　　1.2.4 姜黃素抗腫瘤性質(zhì)研究</p><p>　　眾所周知，惡性腫瘤（癌癥）嚴(yán)重危害著人類(lèi)

31、的健康，給人們的生活造成了極大的威脅，給社會(huì)及家庭帶來(lái)了巨大的壓力。隨著癌癥患者死亡率的不斷攀升，尋找更加安全有效的抗癌藥物是眾多研究者追求的目標(biāo)。姜黃素來(lái)自天然，在中藥及食品著色方面的長(zhǎng)期使用歷史及大量的現(xiàn)代研究證明了它的安全性。大量的體外和體內(nèi)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了姜黃素對(duì)多種惡性腫瘤的療效[14]。研究發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物/結(jié)構(gòu)類(lèi)似物可以影響腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移。同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，美國(guó)國(guó)立腫瘤所已將

32、其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥[15-17]。</p><p>　　2007年，Dani 等[34]設(shè)計(jì)合成一系列環(huán)狀姜黃素類(lèi)似物，并分析其體外抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)活性。體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，這些類(lèi)似物對(duì)小鼠和人癌癥細(xì)胞具有顯著的抗癌活性。構(gòu)效關(guān)系研究表明，類(lèi)似物具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，主要由于其結(jié)構(gòu)中的含氧芳環(huán)，在姜黃素結(jié)構(gòu)中引入含氧芳環(huán)，增強(qiáng)了其分子的剛性和親脂性，對(duì)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)起到至關(guān)重要作用。</p>

33、<p>　　圖1.3 姜黃素環(huán)狀類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)</p><p>　　2007年，Constantin Tamvakopoulos等人[18]合成了姜黃素的二甲氧基姜黃素類(lèi)似物，通過(guò)評(píng)價(jià)IC50、LC50、檢測(cè)細(xì)胞凋亡程度，與姜黃素比較體外抑制人類(lèi)結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116增殖和凋亡的能力；在鼠和人肝微粒體以及癌細(xì)胞體外孵育后，通過(guò)質(zhì)譜方法評(píng)價(jià)代謝穩(wěn)定性并代鑒別代謝。結(jié)果顯示，與姜黃素相比，二甲氧基姜

34、黃素在體內(nèi)/外細(xì)胞中更加穩(wěn)定；更能有效抑制增殖癌細(xì)胞和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡；在微粒體系統(tǒng)更容易被代謝。姜黃素與二甲氧基姜黃素在體外誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的差異性，可能與其代謝過(guò)程中的產(chǎn)物及穩(wěn)定程度相關(guān)。</p><p>　　圖1.4 姜黃素及類(lèi)似物濃度與HCT116增殖率關(guān)系</p><p>　　2009年，Lauren Friedman課題組[19]檢測(cè)了FLLL11和FLLL12兩種姜黃素類(lèi)似物對(duì)人

35、類(lèi)胰腺癌細(xì)胞的功效。比較兩種類(lèi)似物與姜黃素對(duì)五種不同胰腺癌細(xì)胞的細(xì)胞存活能力的影響。盡管三個(gè)化合物都能夠降低胰腺癌細(xì)胞的存活能力，但是FLLL11和FLLL12在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡方面明顯比姜黃素更有效。此外，F(xiàn)LLL11和FLLL12可以抑制許多癌癥中的經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)持續(xù)活躍細(xì)胞信號(hào)通路-磷酸化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3和AKT。</p><p>　　表1.1 FLLL11、FLLL12和姜黃素的I

36、C50</p><p>　　2012年，Cai Wenqing等的研究，確定了在體外條件下姜黃素與重組硫氧化還原蛋白酶1(TrxR1)的相互作用方式，及其改變抗氧化酶進(jìn)入活性氧(ROS)產(chǎn)生者的途徑。最新研究表明，姜黃素可以針對(duì)細(xì)胞質(zhì)/核的硫氧化還原系統(tǒng)來(lái)提高HeLa細(xì)胞中的氧化應(yīng)激反應(yīng)[20]。姜黃素-TrxR1可以徹底降低硫氧還蛋白1(Trx1)的蛋白水平和它在HeLa細(xì)胞中的酶活，進(jìn)而顯著降低胞內(nèi)自由硫醇，

37、轉(zhuǎn)移細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡到一個(gè)更氧化的狀態(tài)，隨后引發(fā)DNA氧化損傷。</p><p>　　1.3 姜黃素結(jié)構(gòu)衍生化研究</p><p>　　姜黃素的各種生物活性受到顏色、水溶性差、在堿性條件下易于降解、在有機(jī)溶劑中見(jiàn)光易分解、在體內(nèi)容易被代謝、生物利用度低的限制。這些缺陷大多直接影響到姜黃素作為藥物的治療活性，因此，人們急待尋找一種“超級(jí)姜黃素”。目前，克服姜黃素這些局限性的方法有很多，包

38、括從姜黃中發(fā)現(xiàn)姜黃素類(lèi)似物、從大自然中發(fā)現(xiàn)的姜黃素類(lèi)似物、“人造”姜黃素類(lèi)似物的合成、姜黃素與各種油脂和代謝抑制劑相結(jié)合、研發(fā)脂質(zhì)體和姜黃素納米粒子、姜黃素與高活性化合物結(jié)合、姜黃素與聚乙二醇結(jié)合、姜黃素固體分散體、姜黃素微囊等[21]。由于姜黃素具有確切的生物活性、相對(duì)簡(jiǎn)單的分子結(jié)構(gòu)，姜黃素的2個(gè)酚羥基和活潑亞甲基、兩個(gè)羰基都具有很高的活性。對(duì)姜黃素進(jìn)行結(jié)構(gòu)功能化改造，不但能保留姜黃素的安全性、提高其水溶性，還能篩選出生物活性更強(qiáng)的化

39、合物[22]。因此，以此為目的的姜黃素衍生物的設(shè)計(jì)和合成成為眾多研究者研究的熱點(diǎn)。</p><p>　　2008年，孫洲亮等[23]為解決姜黃素水溶性差，生物利用度低的問(wèn)題，將姜黃素與聚乙二醇(PEG)相結(jié)合，合成聚乙二醇6000-二酸-脯氨酸-姜黃素(PEG6k-DA-Pro-Cur)，并研究其水溶性。結(jié)果顯示，在1 L水中，PEG6k-DA-Pro-Cur所含姜黃素能溶解的最大量為3.020 g，而姜黃素本身

40、最多只能溶解0.027 g，可見(jiàn)姜黃素水溶性得到改善。</p><p>　　圖1.5 姜黃素及其衍生物的紫外吸收曲線</p><p>　　2010年，Parvathy等采用氨基經(jīng)叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸與姜黃素發(fā)生酯化反應(yīng)，再用三氟乙酸脫保護(hù)，得到姜黃素氨基衍生物，不同程度的提高了姜黃素的水溶性，水溶性最好的姜黃素-脯氨酸共軛衍生物在水中的溶解度可達(dá)10 mg/mL。</p>

41、<p>　　2010年，吳建章等[24]以姜黃素為先導(dǎo)化合物，合成兩個(gè)對(duì)稱的單羰基姜黃素類(lèi)似物和五個(gè)查爾酮類(lèi)單羰基姜黃素類(lèi)似物。用11種臨床常用耐藥菌株對(duì)它們進(jìn)行體外抗菌活性篩選，并采用MTT法評(píng)價(jià)了其對(duì)3種人體腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。其中化合物A5的體外抗腫瘤活性與姜黃素相當(dāng)，而且A5對(duì)部分臨床耐藥菌株也具有一定的抑菌活性。</p><p>　　圖1.6 A5的化學(xué)結(jié)構(gòu)</p><p

42、>　　表1.2 體外抗腫瘤活性[IC50/(μmol·L-1)]</p><p>　　2012年，Mi Kyoung Kim等[25]在姜黃素中間亞甲基上連接一個(gè)乙酸基，合成新穎的姜黃素衍生物，顯著增強(qiáng)了姜黃素的抗氧化活性。并通過(guò)評(píng)估這些姜黃素衍生物的溶解度和對(duì)幾種癌癥細(xì)胞株的抗增殖作用，證實(shí)了這些姜黃素衍生物具有作為可溶性抗癌劑的潛力。乙酸基的取代可以提高相應(yīng)姜黃素衍生物的溶解度，在提高對(duì)腫瘤

43、細(xì)胞增殖抑制作用中起到關(guān)鍵作用。</p><p>　　1.4 雙胍類(lèi)藥物介紹及應(yīng)用</p><p>　　雙胍類(lèi)化合物因其具有的抗糖尿病、抗瘧疾、抗病毒、抗腫瘤和殺菌等多種生物功能[26]，而倍受人們關(guān)注。如嗎啉雙胍鹽酸鹽又稱為病毒靈，是一種廣譜的抗病毒藥物，對(duì)于預(yù)防和治療病毒性流感、流行性腮腺炎、扁桃體炎、眼結(jié)膜炎、水痘、皰疹、麻疹等暈有很好的療效，在臨床上已經(jīng)使用多年。雙胍類(lèi)藥物主要針

44、對(duì)胰島素分泌功能受損癥狀，對(duì)胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿∪司薪笛亲饔茫也粫?huì)誘發(fā)低血糖，除降糖功能外還兼具心血管保護(hù)作用，如調(diào)脂、抗小血板凝集等，但對(duì)有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不良的患者，不推薦使用。雙胍類(lèi)藥物用于糖尿病治療始于２０世紀(jì)５０年代。最初二甲雙胍并未受到重視，用得較多是苯乙雙胍（也叫降糖靈，是雙胍類(lèi)的一種），后來(lái)發(fā)現(xiàn)它在部分患者中引起嚴(yán)重的乳酸性酸中毒，許多國(guó)家就停止使用了，二甲雙胍也因此受到牽連。直到一項(xiàng)進(jìn)行了２０多年的

45、大型糖尿病研究（英國(guó)前瞻性糖尿病研究）結(jié)果的公布，才使二甲雙胍的臨床地位重新得到肯定。目前二甲雙胍已成為應(yīng)用最廣泛的降糖藥物之一，全球超過(guò)９０個(gè)國(guó)家都在使用它。</p><p>　　1.4.1 雙胍類(lèi)藥物的作用機(jī)制</p><p>　　關(guān)于BG制劑的作用機(jī)制，不能片面地理解，但主要作用并不以胰腺Β細(xì)胞為靶器官，而是胰腺以外的組織[27]。即①空腹時(shí)抑制肝糖原分解；②抑制餐后肝糖原分解；③

46、促進(jìn)糖在小腸的吸收；④抑制餐后小腸對(duì)糖的吸收；⑤促進(jìn)肌肉對(duì)糖的吸收等。由此可見(jiàn),BG制劑沒(méi)有促進(jìn)胰島素分泌的作用,故單獨(dú)使用時(shí)很少能引起低血糖反應(yīng)，因此與其認(rèn)為具有降低血糖的效果,莫如認(rèn)為是降低了胰島素的有效濃度。BG制劑除具有降低血糖作用之外,還具有降低體重、降低血壓、改善血脂、抑制血小板凝集、降低PAI21(纖溶酶原活化抑制劑21)活性等良好作用。因此對(duì)胰島素抵抗綜合征、X綜合征、死亡四重奏、內(nèi)臟脂肪堆積綜合征等有發(fā)生心血管病危險(xiǎn)的

47、病例有效。</p><p>　　二甲雙胍是雙胍類(lèi)藥物的一種，二甲雙胍是它的大名（學(xué)名），它還有許多小名（商品名），如降糖片、格華止、美迪康或迪化糖錠等。近年來(lái)隨著２型糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一——胰島素抵抗的深入研究，也開(kāi)發(fā)出了二甲雙胍許多新用途，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了降血糖的范圍。很少有一種藥像二甲雙胍這樣，幾十年中走過(guò)了曲折的路，作為一種傳統(tǒng)的降血糖藥物，重又煥發(fā)了青春。</p><p>　　1.4.2

48、 二甲雙胍的益處</p><p>　?。?）只降高血糖，不致低血糖：確切地說(shuō)，二甲雙胍應(yīng)為抗高血糖藥，它對(duì)正常人無(wú)降血糖作用。糖尿病患者服后可使增高的血糖降低，但極少引起低血糖。這與磺脲類(lèi)降糖藥是不同的，所以老年糖尿病患者適宜選用。</p><p>　?。?）改善胰島素抵抗，保護(hù)β細(xì)胞：二甲雙胍不刺激胰島素分泌，主要作用于胰島外組織，增加周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性，增加葡萄糖的攝取和利用，

49、抑制腸壁對(duì)葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖。還可抑制肝糖原的產(chǎn)生和輸出，利于控制空腹血糖。</p><p>　?。?）控制體重：二甲雙胍與磺脲類(lèi)降糖藥相比，其主要優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)增加體重，卻可使體重減輕。有報(bào)道，服用二甲雙胍治療３～６個(gè)月，體重減輕最明顯可達(dá)１％～３％。</p><p>　　（4）調(diào)節(jié)脂代謝、降血壓：２型糖尿病患者約５０％伴有脂肪代謝紊亂，二甲雙胍能有效地降低血甘油三酯、游離脂肪酸

50、、低密度脂蛋白膽固醇。還可使血壓和周?chē)茏枇档?，增加局部血液供?yīng)和營(yíng)養(yǎng)交換。</p><p>　　1.5 姜黃素與雙胍衍生物的孿藥衍生化及性質(zhì)研究</p><p><b>　?。?）背景</b></p><p>　　糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的代謝性疾病，以高血糖為主要代謝特征。持續(xù)的高血糖與長(zhǎng)期代謝紊亂等將導(dǎo)致全

51、身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。2013年9月，最新研究數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)成人糖尿病患病率已上升至11.6%，且成人糖尿病患者中，血糖控制率不到40%。</p><p>　　癌癥是醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，最常見(jiàn)的為惡性腫瘤，表現(xiàn)為癌細(xì)胞除了分裂失控外，還會(huì)局部侵入周遭正常組織甚至經(jīng)由體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)或淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到身體其他部分，是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的一類(lèi)常見(jiàn)疾病。北京市衛(wèi)生局統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2010年肺癌位居北京市戶

52、籍人口男性惡性腫瘤發(fā)病的第一位，在女性中居第二位，僅次于乳腺癌。第22屆亞太抗癌大會(huì)傳出消息，中國(guó)每年新增癌癥患者占全球20%以上，其中，肺癌和胃癌最常見(jiàn)。致使抗腫瘤藥物市場(chǎng)始終處于不斷擴(kuò)增狀態(tài)。</p><p><b>　　（2）應(yīng)用價(jià)值</b></p><p>　　糖尿病的藥物治療主要基于糖尿病患者的兩個(gè)代謝異常環(huán)節(jié)，即胰島素抵抗和胰島素分泌功能受損。雙胍類(lèi)藥物主

53、要針對(duì)胰島素分泌功能受損癥狀，對(duì)胰島功能正?；蛞褑适У奶悄虿∪司薪笛亲饔茫也粫?huì)誘發(fā)低血糖，除降糖功能外還兼具心血管保護(hù)作用，如調(diào)脂、抗小血板凝集等，但對(duì)有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不良的患者，不推薦使用。</p><p>　　傳統(tǒng)的癌癥治療方法不僅會(huì)造成癌細(xì)胞的死亡，同時(shí)也會(huì)殺死正常的組織細(xì)胞，使得癌癥的治療效果緩慢，甚至無(wú)用。所以，科學(xué)家們提出了一種新的癌癥治療方法—分子靶向治療。即靶向定位于腫瘤細(xì)胞和促進(jìn)細(xì)

54、胞吸收。姜黃素是從姜科姜黃屬植物根莖中提取出的一種天然有效成分，可作為癌癥治療的先導(dǎo)化合物而進(jìn)行抗腫瘤方面的研究。姜科植物多產(chǎn)于日本、印度、中國(guó)等熱帶和亞熱帶國(guó)家。姜科植物姜黃、郁金、莪術(shù)等植物中均含有較高含量的姜黃素，原料來(lái)源豐富。</p><p>　?。?）研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)</p><p>　　雙胍類(lèi)化合物因其具有的抗糖尿病、抗瘧疾、抗病毒、抗腫瘤和殺菌等多種生物功能[28]，而倍受

55、人們關(guān)注。如嗎啉雙胍鹽酸鹽又稱為病毒靈，是一種廣譜的抗病毒藥物，對(duì)于預(yù)防和治療病毒性流感、流行性腮腺炎、扁桃體炎、眼結(jié)膜炎、水痘、皰疹、麻疹等暈有很好的療效，在臨床上已經(jīng)使用多年，現(xiàn)在用嗎啉雙胍鹽酸鹽的抗病毒活性來(lái)研究新的藥物，已經(jīng)成為新的發(fā)展趨勢(shì)。二甲雙胍，又稱甲福明，是目前用于糖尿病治療的主要口服降糖藥。</p><p>　　姜黃素作為植物源的活性成分，已被廣泛用作色素、食品添加劑及調(diào)味品等，由于其具有藥理作

56、用廣、毒性低而具有廣闊的藥物應(yīng)用前景。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)姜黃素的抗氧化、抗炎、清除自由基、保肝等多種生物活性都進(jìn)行了研究[29]。如，梁廣等設(shè)計(jì)合成了一系列單羰基五碳鏈姜黃素衍生物，并評(píng)價(jià)了其抑制脂多糖誘導(dǎo)分泌的腫瘤壞死因子（TNF-a）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）兩種分泌物的生物活性。結(jié)果表明：姜黃素類(lèi)似物中苯環(huán)上的甲氧基對(duì)其生物活性起到重要作用；單羰基衍生物中含有六元環(huán)結(jié)構(gòu)的更有利于抑制炎癥[30]。尚雅靜等合成了烯酮類(lèi)姜黃素衍生物，并研

57、究其清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基(DPPH.)和保護(hù)人類(lèi)血紅細(xì)胞氧化溶血的效用。研究顯示具有酚羥基和甲氧基苯基的化合物，其抗氧化能力和抗溶血能力更高，表明這兩種基團(tuán)在抗氧化中的重要作用[31]。陳桂芳等應(yīng)用電化學(xué)方法對(duì)姜黃素與模擬生物膜之間的相互作用進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示姜黃素與生物膜之間的作用具有很強(qiáng)的濃度依賴性，在高濃度時(shí)姜黃素分子可以穿透生物膜內(nèi)層。并揭示了姜黃素與模擬生物膜之間通過(guò)明顯的兩步過(guò)程進(jìn)行相互作用[32]。&

58、lt;/p><p>　　近年來(lái)，最受人們關(guān)注的是姜黃素的抗腫瘤活性，其廣譜抗腫瘤活性已在多種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，其抗腫瘤機(jī)制研究也已成為近期研究的熱點(diǎn)。同時(shí)，姜黃素具有很好的耐受性和較低的毒性，在高達(dá)12 g/d計(jì)量下對(duì)人體無(wú)明顯毒副作用。美國(guó)國(guó)立腫瘤所已將其列為第三代癌化學(xué)預(yù)防藥。然而，姜黃素水溶性差，結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在體內(nèi)容易被降解，導(dǎo)致其生物利用度極低，在許多體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中沒(méi)有活性，這些阻礙了姜黃素作為抗癌候選藥

59、物的進(jìn)一步研究。近年來(lái)研究顯示，對(duì)姜黃素母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)是一種解決姜黃素在應(yīng)用中存在的缺陷的有效方法。用含羧酸的小分子對(duì)姜黃素進(jìn)行前藥修飾在改善姜黃素的水溶性、提高穩(wěn)定性及生物活性等方面均有突破性進(jìn)展。Parvathy等采用氨基經(jīng)叔丁氧羰基保護(hù)的氨基酸與姜黃素發(fā)生酯化反應(yīng)，再用三氟乙酸脫保護(hù)，得到姜黃素氨基衍生物，不同程度的提高了姜黃素的水溶性，水溶性最好的姜黃素-脯氨酸共軛衍生物在水中的溶解度可達(dá)10mg/mL[33]。</

60、p><p>　　綜上所述，姜黃素和雙胍類(lèi)衍生物均為安全且有效的具抗癌、抗炎和降糖等多種藥理活性的藥物。姜黃素藥源充足，是一種很有開(kāi)發(fā)前景的天然來(lái)源化合物。雙胍類(lèi)衍生物臨床上使用多年，現(xiàn)在利用其抗病毒活性來(lái)研究新的藥物，已經(jīng)成為新的發(fā)展趨勢(shì)。</p><p>　　第二章 姜黃素芳基雙胍衍生物合成</p><p>　　2.1 實(shí)驗(yàn)藥品與儀器</p><

61、;p>　　2.1.1 試劑及藥品</p><p>　　實(shí)驗(yàn)試劑及規(guī)格產(chǎn)地見(jiàn)表2.1。</p><p>　　表2.1 實(shí)驗(yàn)試劑及藥品</p><p>　　2.1.2 儀器與設(shè)備</p><p>　　實(shí)驗(yàn)儀器型號(hào)及名稱見(jiàn)表2.2。</p><p>　　表2.2 實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備</p><p&g

62、t;　　2.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法</p><p>　　2.2.1 目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)</p><p><b>　　化合物1</b></p><p>　　化合物2 化合物3</p><p>　　2.2.2 目標(biāo)化合物合成</p>

63、<p>　　（1）姜黃素苯胺雙胍衍生物的合成（化合物1）：</p><p>　?、?苯胺鹽酸鹽的合成：</p><p>　　量取一份苯胺(10ml)加入到小燒杯中,之后加入3份乙醚(30ml)，將小燒杯置于冰水中冷卻攪拌，使苯胺全溶為均一相。在攪拌過(guò)程中用滴管滴加濃鹽酸，立即產(chǎn)生大量白色沉淀,繼續(xù)攪拌滴加濃鹽酸,直至不再有白色沉淀產(chǎn)生為止。抽濾、干燥、回收，得到白色結(jié)晶性粉末

64、，產(chǎn)率95.40%</p><p>　?、?苯胺雙胍鹽酸鹽的合成：</p><p>　　稱取苯胺鹽酸鹽1.6846g（0.013mol）與雙氰胺1.0931g（0.013mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml異戊醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回流4h，加入適量乙醚，置于冰浴中冷卻半個(gè)小時(shí)后，抽濾、干燥、回收，得到灰白色粉末，產(chǎn)率95.10%。</p><p&

65、gt;　?、?姜黃素苯胺雙胍衍生物的合成：</p><p>　　稱取苯胺雙胍鹽酸鹽0.4274g（0.002mol）與姜黃素0.7367g（0.002mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml無(wú)水甲醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回流6h后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥，回收，得到橘黃色粉末，產(chǎn)率96.20%。</p><p>　?。?）姜黃素芐胺雙胍衍生物的合成（化合物2）</p>

66、<p>　?、?芐胺鹽酸鹽的合成：</p><p>　　量取一份芐胺(10ml)加入到小燒杯中,之后加入3份乙醚(30ml)，將小燒杯置于冰水中冷卻攪拌，使芐胺全溶為均一相。在攪拌過(guò)程中用滴管滴加濃鹽酸，立即產(chǎn)生大量白色沉淀,繼續(xù)攪拌滴加濃鹽酸,直至不再有白色沉淀產(chǎn)生為止。抽濾、干燥、回收，得到白色性粉末，產(chǎn)率96.30%</p><p>　?、?苯胺雙胍鹽酸鹽的合成：</

67、p><p>　　稱取芐胺鹽酸鹽1.8669g（0.013mol）與雙氰胺1.0931g（0.013mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml異戊醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回流4h，加入適量乙醚，置于冰浴中冷卻半個(gè)小時(shí)后，抽濾、干燥、回收，得到白色粉末，產(chǎn)率95.46%。</p><p>　?、?姜黃素芐胺雙胍衍生物的合成：</p><p>　　稱取芐胺雙胍鹽

68、酸鹽0.4554g（0.002mol）與姜黃素0.7367g（0.002mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml無(wú)水甲醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回流6h后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥，回收，得到橘色粉末，產(chǎn)率95.26%。</p><p>　?。?）姜黃素萘胺雙胍衍生物的合成（化合物3）</p><p>　　① 萘胺鹽酸鹽的合成：</p><p>　　稱取萘胺4.2

69、957g（0.03mol）溶于50ml水中，加熱攪拌下滴加濃鹽酸10ml（＞0.03mol），回流1h后濃縮、干燥、回收得到淡紫色粉末。產(chǎn)率96.75%。</p><p>　?、?萘胺雙胍鹽酸鹽的合成：</p><p>　　稱取萘胺鹽酸鹽2.3355g（0.013mol）與雙氰胺1.0931g（0.013mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml異戊醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回

70、流4h，加入適量乙醚，置于冰浴中冷卻半個(gè)小時(shí)后，抽濾、干燥、回收，得到灰白色粉末，產(chǎn)率95.54%。</p><p>　?、?姜黃素萘胺雙胍衍生物的合成：</p><p>　　稱取苯胺雙胍鹽酸鹽0.4292g（0.0016mol）與姜黃素0.5995g（0.0016mol）置于250ml錐形瓶中，加入100ml無(wú)水甲醇做溶劑，在60℃下加熱攪拌，冷凝回流6h后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，干燥，回收，得到橘黃

71、色粉末，產(chǎn)率96.20%。</p><p>　　第三章 結(jié)果與討論</p><p>　　3.1 姜黃素苯胺雙胍衍生物（化合物1）</p><p>　　3.1.1 紅外光譜</p><p>　　姜黃素苯胺雙胍衍生物紅外光譜圖3.1，3325.42139 cm-1為酚羥基-OH的特征吸收峰；668.363 cm-1為C-C=O的特征吸收峰；15

72、31.54558 cm-1為C=N的特征吸收峰；1283.6821cm-1為NH的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.1 姜黃素苯胺雙胍衍生物紅外光譜圖</p><p>　　3.1.2 紫外可見(jiàn)光譜</p><p>　　圖3.2 姜黃素苯胺雙胍衍生物紫外可見(jiàn)光譜</p><p>　　3.1.3 核磁共振波譜</p>&l

73、t;p>　　姜黃素苯胺雙胍衍生物的1H-NMR譜（CD3OD）如圖3.3所示，2.51 ppm為C—NH—中H的特征吸收峰；4.03 ppm 為Ar-NH-中NH上H的特征吸收峰；3.199 ppm為—CH3中H的特征吸收峰。4.85 ppm為—OH中H的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.3 姜黃素苯胺雙胍衍生物1H-NMR譜</p><p>　　姜黃素苯胺雙胍衍生物的13C

74、-NMR譜（CD3OD）如圖3.9所示，174.177 ppm為=C-NH-中C的特征吸收峰；161.124 ppm為-C=NH中C的特征吸收峰；56.457 ppm為-O-CH3中C的特征吸收峰；142.107 ppm為C-OH中C的特征吸收峰; 184.755 ppm為C=O中C的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.4 姜黃素苯胺雙胍衍生物13C-NMR譜</p><p>　　3

75、.2 姜黃素芐胺雙胍衍生物（化合物2）</p><p>　　3.2.1 紅外光譜</p><p>　　姜黃素芐胺雙胍衍生物紅外光譜圖3.5，3000.40198 cm-1為酚羥基-OH的特征吸收峰； 694.4035 cm-1為C-C=O的特征吸收峰； 1510.3277 cm-1為C=N的特征吸收峰；1282.71765 cm-1為NH的特征吸收峰。</p><p&g

76、t;　　圖3.5姜黃素芐胺雙胍衍生物紅外光譜圖</p><p>　　3.2.2 紫外可見(jiàn)光譜</p><p>　　圖3.6姜黃素芐胺雙胍衍生物紫外可見(jiàn)光譜</p><p>　　3.2.3 核磁共振譜圖</p><p>　　姜黃素芐胺雙胍衍生物的1H-NMR譜（CD3OD）如圖3.3所示，2.519 ppm為C—NH—中H的特征吸收峰；4.03

77、5 ppm 為Ar-NH-中NH上H的特征吸收峰；3.043 ppm為—CH3中H的特征吸收峰。5.218 ppm為—OH中H的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.7姜黃素芐胺雙胍衍生物1H-NMR譜</p><p>　　姜黃素芐胺雙胍衍生物的13C-NMR譜（CD3OD）如圖3.9所示，173.963 ppm為=C-NH-中C的特征吸收峰；160.905 ppm為-C=NH中C的特征

78、吸收峰；56.461 ppm為-O-CH3中C的特征吸收峰；142.100 ppm為C-OH中C的特征吸收峰; 184.747 ppm為C=O中C的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.8姜黃素芐胺雙胍衍生物13C-NMR譜</p><p>　　3.3 姜黃素萘胺雙胍衍生物（化合物3）</p><p>　　3.3.1 紅外光譜</p><p&g

79、t;　　姜黃素萘胺雙胍衍生物紅外光譜圖3.9，3309.02575 cm-1為酚羥基-OH的特征吸收峰；668.363cm-1為C-C=O的特征吸收峰；1510.3277 cm-1為C=N的特征吸收峰；1282.71765 cm-1為NH的特征吸收峰。</p><p>　　圖3.9姜黃素萘胺雙胍衍生物紅外光譜圖</p><p>　　3.3.2 紫外可見(jiàn)光譜</p><p

80、>　　圖3.10姜黃素萘胺雙胍衍生物紫外可見(jiàn)光譜</p><p>　　3.3.3 核磁共振波譜</p><p>　　姜黃素萘胺雙胍衍生物的1H-NMR譜（CD3OD）如圖3.3所示，2.523 ppm為C—NH—中H的特征吸收峰；4.007ppm 為Ar-NH-中NH上H的特征吸收峰；3.795 ppm為—CH3中H的特征吸收峰。5.111 ppm為—OH中H的特征吸收峰。</

81、p><p>　　圖3.11姜黃素萘胺雙胍衍生物1H-NMR譜</p><p>　　姜黃素萘胺雙胍衍生物的13C-NMR譜（CD3OD）如圖3.9所示，174.197 ppm為=C-NH-中C的特征吸收峰；161.125 ppm為-C=NH中C的特征吸收峰；56.469ppm為-O-CH3中C的特征吸收峰；142.100 ppm為C-OH中C的特征吸收峰; 184.740 ppm為C=O中C的特

82、征吸收峰。</p><p>　　圖3.12姜黃素萘胺雙胍衍生物13C-NMR譜</p><p>　　3.4 姜黃素芳基雙胍衍生物的電化學(xué)性質(zhì)</p><p>　　3.4.1 電極的預(yù)處理</p><p>　　GC電極每次使用前均用1.0、0.3、0.05 μm的Al2O3拋光，將拋光后的電極放在去離子水中超聲清洗5 min，去除吸附在電極表面

83、的Al2O3粉末后，繼續(xù)用無(wú)水乙醇和去離子水超聲清洗各5 min，清洗完畢的電極保存在去離子水中備用。</p><p>　　3.4.2 衍生物/GC電極的制備</p><p>　　以姜黃素苯胺雙胍衍生物為例敘述電極修飾過(guò)程。將預(yù)處理后的裸GC電極置于濃度為1×10-4 mol/L的姜黃素苯胺雙胍衍生物甲醇溶液和0.1 mol/L KCl溶液中，進(jìn)行CV掃描，掃描區(qū)間為-1 ~ 1

84、V，改變姜黃素苯胺雙胍衍生物的酸堿性及掃描速率，分析在酸堿性與掃描速率作用下姜黃素苯胺雙胍衍生物的電化學(xué)行為。</p><p>　　3.4.3酸堿性對(duì)電催化作用的影響</p><p>　　將1×10-4 mol/L的姜黃素苯胺雙胍衍生物中加入0.1 mol/L KCl混合水溶液，調(diào)節(jié)pH=1，pH=10的兩份溶液，和姜黃素雙胍衍生物的原樣對(duì)比，結(jié)果如圖3.13所示。從圖中，我們可

85、以看出，姜黃素苯胺雙胍衍生物的掃描圖中只存在一個(gè)還原峰，其還原峰值為Epc=-0.48492V，說(shuō)明在此條件下，姜黃素苯胺雙胍衍生物中只存在不可逆的反應(yīng)；在堿性條件下，將其與姜黃素苯胺雙胍衍生物的掃描圖相對(duì)比并未出現(xiàn)新的氧化還原峰；而在酸性條件下，將其與姜黃素苯胺雙胍衍生物的掃描圖相對(duì)比，可明顯看到出現(xiàn)新的氧化還原峰，其中，氧化峰值為Epa=0.61859 V, 還原峰值為Epc= 0.39886V， Ep =219.73 mV，Ipa

86、=-6.716*10-6,Ipc=7.0038×10-6,Ipa/Ipc的絕對(duì)值≈1，說(shuō)明姜黃素苯胺雙胍衍生物中存在可逆的氧化還原反應(yīng)。由此說(shuō)明，酸性條件更有利于觀察姜黃素雙胍衍生物的電化學(xué)行為。</p><p>　　圖3.13酸堿性對(duì)電催化作用的影響</p><p>　　3.4.4掃描速率對(duì)電催化作用的影響</p><p>　　將1×10-4

87、mol/L的姜黃素苯胺雙胍衍生物中加入0.1 mol/L KCl混合水溶液，調(diào)節(jié)PH=1，在-1~1 V電位區(qū)間下，掃描速率分別為20、40、60、80、100、120、140、160、180、200 mV/s進(jìn)行CV 掃描，結(jié)果如圖所示。由圖3.14可知，隨掃描速率增大，衍生物新出現(xiàn)的的氧化峰隨之正移，還原峰隨之負(fù)移，表現(xiàn)為可逆電極反應(yīng)過(guò)程。由圖2可知，氧化峰電流與掃描速率的呈良好的線性關(guān)系，線性方程為：I=5×10-8V+

88、6×10-7，（R2=0.9988）。表明姜黃素苯胺雙胍衍生物的反應(yīng)過(guò)程受電極/溶液界面間的吸附控制。而隨著掃描速率增大，姜黃素苯胺雙胍衍生物的氧化峰電流隨之增大，可能的原因是電極過(guò)程為吸附控制時(shí)，掃描速度越快達(dá)到相同電位所需要時(shí)間越短，電極表面吸附的姜黃素苯胺雙胍衍生物的量越多，電荷量越多，電流也就越大（其他姜黃素雙胍衍生物也有同樣的性質(zhì)）。</p><p>　　圖3.14姜黃素苯胺雙胍衍生物掃描速率

89、對(duì)電催化作用的影響</p><p>　　圖3.15姜黃素苯胺雙胍衍生物氧化峰電流與掃描速率的關(guān)系</p><p>　　圖3.16姜黃素芐胺胺雙胍衍生物掃描速率對(duì)電催化作用的影響</p><p>　　圖3.17姜黃素芐胺雙胍衍生物氧化峰電流與掃描速率的關(guān)系</p><p>　　圖3.18姜黃素萘胺雙胍衍生物掃描速率對(duì)電催化作用的影響</p

90、><p>　　圖3.19姜黃素萘胺雙胍衍生物氧化峰電流與掃描速率的關(guān)系</p><p>　　第四章 結(jié) 論</p><p>　　本論文共合成了3種對(duì)姜黃素芳基雙胍衍生物，利用紅外光譜、核磁共振波譜等分析技術(shù)手段對(duì)化合物進(jìn)行了表征，確定了衍生物的結(jié)構(gòu)，并找出了其中的一些內(nèi)在聯(lián)系和規(guī)律，為研究開(kāi)發(fā)新型姜黃素衍生物提供了部分理論參考和實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。</p>

91、<p>　　針對(duì)姜黃素水溶性差的問(wèn)題研究姜黃素衍生物的結(jié)構(gòu)衍生化方法，并闡明結(jié)構(gòu)與水溶性之間的關(guān)系；</p><p>　　以姜黃素、苯胺、芐胺、萘胺和雙氰胺為原料，合成了3種姜黃素單芳基雙胍衍生物，通過(guò)紅外光譜、核磁共振波譜等進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征和基本性質(zhì)研究；</p><p>　　將姜黃素和雙胍衍生物的生物活性有效融合，實(shí)現(xiàn)一藥雙能或多能，并開(kāi)展姜黃素雙胍衍生物的性能研究，以確定

92、衍生物孿藥化的實(shí)效性；</p><p>　　借助電化學(xué)方法研究姜黃素芳基雙胍衍生物的電化學(xué)性質(zhì)及酸堿對(duì)電化學(xué)催化的影響。</p><p>　　本論文研究具有較好的理論和實(shí)際意義，為新型姜黃素衍生物的應(yīng)用開(kāi)發(fā)研究奠定了一定理論和實(shí)驗(yàn)材料基礎(chǔ)。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] 齊莉莉

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