代謝網(wǎng)絡(luò)的化學(xué)信息學(xué)分析及在胡蘿卜軟腐歐文氏菌藥物靶點(diǎn)篩選中的應(yīng)用.pdf

1、當(dāng)大多數(shù)代謝物是小分子并且代謝反應(yīng)過程基本上仍是化學(xué)反應(yīng)的時候，我們推斷代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可能具有化學(xué)基礎(chǔ)?；瘜W(xué)在代謝進(jìn)化中有何貢獻(xiàn)，化學(xué)性質(zhì)對代謝進(jìn)化有何影響，這就激發(fā)我們使用化學(xué)信息學(xué)的方法對這個問題深入下去。代謝網(wǎng)絡(luò)與其他生物網(wǎng)絡(luò)和非生物網(wǎng)絡(luò)一樣都具有無標(biāo)度性質(zhì)，可以從進(jìn)化上解釋新增加代謝物為何優(yōu)先選擇那些連接度較高的代謝物。但是優(yōu)先添加原則的分子機(jī)制仍然不明確。在網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展中，新代謝物是如何“知曉”哪個代謝物連接度更高?并且代謝網(wǎng)絡(luò)相比

2、較化學(xué)網(wǎng)絡(luò)究竟有哪些區(qū)別?在設(shè)計網(wǎng)絡(luò)時選擇hub代謝物的評判標(biāo)準(zhǔn)是什么?這些問題仍然令人費(fèi)解。另外，代謝網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的進(jìn)化解釋對于實(shí)踐并未有直接的指導(dǎo)意義，基于代謝網(wǎng)絡(luò)中拓?fù)湫再|(zhì)與化學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性，本研究嘗試將其應(yīng)用到致病菌的藥物靶點(diǎn)篩選中。在篩選完靶點(diǎn)之后，運(yùn)用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計中的同源模建和分子對接，期望為致病菌的藥物設(shè)計和生物活性測試提供新的參考信息。
　　 首先，使用代謝網(wǎng)絡(luò)建模、網(wǎng)絡(luò)可視化與圖論分析以及化學(xué)信息學(xué)方法分

3、別深入分析原核生物和真核生物的模式生物大腸桿菌、釀酒酵母以及基于KEGG整體的代謝網(wǎng)絡(luò)，由代謝物拓?fù)湫再|(zhì)與化學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性研究驗(yàn)證代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)具有一個化學(xué)基礎(chǔ)，探索代謝網(wǎng)絡(luò)中hub代謝物區(qū)別于非hub代謝物所具備的特殊性質(zhì)。生命源于水環(huán)境，早起源代謝物大部分都是分子較小，親水性較高的。隨著物種的進(jìn)化，越來越多的復(fù)雜膜系統(tǒng)進(jìn)化出來，這就需要疏水性代謝物完成細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的交流。因而在新陳代謝的進(jìn)化過程中，代謝物從親水到疏水，從小體積到大體

4、積的演變，都明確地說明了大腸桿菌、釀酒酵母以及生物整體新陳代謝的化學(xué)進(jìn)化過程。
　　 其次，結(jié)合大腸桿菌和釀酒酵母代謝物的濃度數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)所具有的化學(xué)基礎(chǔ)可以由hub代謝物驅(qū)動各種反應(yīng)所需要的高濃度來解釋，代謝物濃度是決定代謝網(wǎng)絡(luò)延伸的重要因素。這就從分子水平上重新解釋了代謝網(wǎng)絡(luò)滿足的優(yōu)先添加原則。另一方面，通過代謝網(wǎng)絡(luò)與化學(xué)網(wǎng)絡(luò)hub代謝物的比較分析發(fā)現(xiàn)，代謝網(wǎng)絡(luò)相比化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，其hub代謝物平均具有更強(qiáng)的親水性。因而

5、在不同類型的網(wǎng)絡(luò)設(shè)計中必須考慮環(huán)境，環(huán)境的極性與非極性性質(zhì)決定了選用親水還是疏水性分子作為hub代謝物，希望可以為代謝網(wǎng)絡(luò)的設(shè)計提供一定的參考依據(jù)。
　　 最后，基于代謝網(wǎng)絡(luò)中拓?fù)湫再|(zhì)與化學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性，結(jié)合胡蘿卜軟腐歐文氏菌代謝網(wǎng)絡(luò)中拓?fù)湫再|(zhì)Degree和化學(xué)性質(zhì)AlogP兩項(xiàng)指標(biāo)，由最初已知DIGAP數(shù)據(jù)庫中的44個靶點(diǎn)初步篩選出17個靶點(diǎn)，并且由在植物寄主中不存在、經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的成功靶點(diǎn)、阻塞點(diǎn)代謝物等諸多條件進(jìn)一步篩選靶點(diǎn)

6、，最終確定murA作為胡蘿卜軟腐歐文氏菌的潛在靶點(diǎn)。運(yùn)用計算機(jī)輔助藥物設(shè)計中的同源模建和分子對接，期望為該致病菌的藥物設(shè)計和生測試驗(yàn)提供新的參考信息。
　　 綜上所述，本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于以下幾點(diǎn)：在以往的代謝網(wǎng)絡(luò)研究中，往往忽視了化合物作為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)所具有的化學(xué)性質(zhì)，本文突出節(jié)點(diǎn)的化學(xué)性質(zhì)有助于分析代謝網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，網(wǎng)絡(luò)研究不應(yīng)該脫離研究對象的自身性質(zhì)。首次發(fā)現(xiàn)拓?fù)湫再|(zhì)與化學(xué)性質(zhì)的相關(guān)性，驗(yàn)證了代謝網(wǎng)絡(luò)所具有的化學(xué)基礎(chǔ)，以及將相