細(xì)胞的能量代謝途徑對(duì)于細(xì)胞癌變的影響概述底稿

1、<p>　　細(xì)胞的能量代謝途徑對(duì)于細(xì)胞癌變的影響概述</p><p>　　1.Warburg effect</p><p>　　德國(guó)生理學(xué)家Otto.Warburg (O.H.Warburg,1883～1970)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞在有氧條件下通過糖酵解代謝葡萄糖。后來經(jīng)過對(duì)白血病細(xì)胞等癌細(xì)胞的觀察，他得出結(jié)論，認(rèn)為改變葡萄糖的代謝途徑的改變可能會(huì)導(dǎo)致癌癥并提出，有氧酵解是由于呼吸途徑（

2、線粒體呼吸）受損所引起的。[1]后來，人們把他的這個(gè)猜想總結(jié)為Warburg假說，他認(rèn)為癌癥的產(chǎn)生是由于細(xì)胞糖無氧酵解增強(qiáng)加上氧消耗量降低造成的。后來，Warburg使用正電子發(fā)射斷層掃描驗(yàn)證了葡萄糖的代謝途徑，為他的假說提供了佐證。</p><p>　　由于癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度很快，對(duì)氧的消耗量很高，于是癌細(xì)胞經(jīng)常處于低氧的條件下生長(zhǎng)。從觀察上來看，癌細(xì)胞在低氧條件下會(huì)關(guān)閉線粒體的有氧代謝途徑，靠糖酵解來供能。由于低

3、氧條件下，糖酵解的產(chǎn)能效率比氧化磷酸化更高，使得癌細(xì)胞獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。</p><p>　　而Warburg effect認(rèn)為，首先是細(xì)胞代謝途徑的異常從而導(dǎo)致了細(xì)胞的癌變。這個(gè)發(fā)現(xiàn)使得他獲得了1931年的諾貝爾獎(jiǎng)，但是人們還是爭(zhēng)論Warburg effect到底是細(xì)胞癌變的因還是果。同時(shí)，對(duì)于其他物質(zhì)和信號(hào)分子在能量代謝中的研究也在進(jìn)行著。</p><p><b>　　2.<

4、;/b></p><p>　　Benjamin F. Cravatt等人[2-3]連續(xù)兩年對(duì)單酰甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase， MAGL）的研究顯示，脂肪代謝在癌細(xì)胞的發(fā)展過程中也有重要的作用。</p><p>　　脂肪酸在人體內(nèi)有許多重要的作用，比如能量貯存以及信號(hào)分子等等。而游離脂肪酸水平只脂質(zhì)代謝的一個(gè)指標(biāo)，能參與脂質(zhì)代謝的網(wǎng)絡(luò)中。</p&g

5、t;<p>　　在正常的細(xì)胞里，游離脂肪酸水平是由脂肪酸合酶（FAS）控制的，并且，脂肪酸合酶生成的脂質(zhì)還參與了神經(jīng)酰胺和磷脂的形成。在癌細(xì)胞里，有一些補(bǔ)充的機(jī)制，通過脂質(zhì)分解途徑來分解貯存的脂肪，來維持它的新陳代謝或者是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這使得癌細(xì)胞的FFA水平通常都較高，并通過FAS驅(qū)動(dòng)著腫瘤的脂肪形成，上調(diào)了癌細(xì)胞的存活和增殖。脂肪形成的升高是新陳代謝異常調(diào)節(jié)、癌細(xì)胞具有病理性的早期標(biāo)志。</p><p&

6、gt;　　對(duì)癌細(xì)胞用FAS抑制劑處理之后，可以減少細(xì)胞的增殖，但是并沒有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的游離脂肪酸水平有明顯的下降，顯示了癌細(xì)胞里有替代途徑生成FFA。</p><p>　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MAGL能夠調(diào)節(jié)惡性腫瘤的游離脂肪酸水平。在正常的細(xì)胞中，MAGL控制的是單酰甘油（MAG）的水平，但是在癌細(xì)胞中MAGL控制的是游離脂肪酸（FFA）的水平。在癌細(xì)胞中，MAGL通過水解單酰甘油，控制游離的脂肪酸FFA水平，并且使F

7、FA有明顯的提高。</p><p>　　這個(gè)特殊的MAGL-FFA途徑能夠參與不同的脂質(zhì)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，增加了促癌信號(hào)的傳導(dǎo)，還能調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移，存活和增殖。腫瘤細(xì)胞因此能保持高水平的脂質(zhì)形成和分解，完成它的“惡性”行為。并且，在各種不同組織來源的癌細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)了MAGL的高度表達(dá)，顯示MAGL對(duì)FFA的調(diào)節(jié)在癌細(xì)胞里較為廣泛，這使得MAGL-FFA途徑可能可以成為診斷許多腫瘤發(fā)生的一個(gè)特征。研究團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)論顯示，破

8、壞MAGL的表達(dá)和活動(dòng)，能夠損壞癌癥的病理性；而MAGL的過表達(dá)可以上調(diào)了游離脂肪酸和惡性癌細(xì)胞的水平。而MAGL被破壞的癌細(xì)胞，可以通過新陳代謝挽救、修復(fù)它損壞的病理性。</p><p>　　在腫瘤細(xì)胞中對(duì)MAGL的阻斷可以損害MAGL的轉(zhuǎn)移和增殖，內(nèi)源FFA的補(bǔ)充可以修復(fù)這種現(xiàn)象。同時(shí)，補(bǔ)充外源的脂肪酸，比如高脂飲食也可以修復(fù)MAGL-FFA途徑，有利于依賴MAGL的惡性腫瘤的生長(zhǎng)。</p>&

9、lt;p>　　另外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，惡性和良性腫瘤有著相似水平的FAS，顯示了脂質(zhì)生成如果沒有相對(duì)應(yīng)的脂肪分解來進(jìn)行消耗，可能不足以產(chǎn)生高水平的惡性腫瘤。這說明癌細(xì)胞中升高的脂質(zhì)生成和脂質(zhì)的水解是偶聯(lián)的，它們產(chǎn)生了脂肪酸網(wǎng)絡(luò)來支持腫瘤的惡性。</p><p>　　單酰甘油脂肪酶（MAGL）在惡性腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，并且觀察發(fā)現(xiàn)在各種組織來源的惡性腫瘤細(xì)胞里面都有被上調(diào)。</p><p&g

10、t;　　參與了脂肪酸網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)致癌信號(hào)，與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵入、生存和增長(zhǎng)有關(guān)。</p><p>　　高脂的飲食會(huì)有利于依賴MAGL的惡性腫瘤的生長(zhǎng)，說明了外源的脂肪酸能夠促使MAGL生存惡性腫瘤。</p><p>　　比如，抑制脂肪合成酶FAS能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。</p><p>　　例如：磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存和增殖；G蛋白偶聯(lián)受體、溶血

11、磷脂酸(LPA)能夠促進(jìn)癌細(xì)胞的侵染性；前列腺素可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移等。</p><p>　　脂肪能夠用多種機(jī)制來影響腫瘤的形成。上述的例子說明了癌細(xì)胞有一些補(bǔ)充的機(jī)制，通過脂質(zhì)分解途徑來分解貯存的脂肪，來維持它的新陳代謝或者是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。</p><p>　　通過水解單酰甘油，控制游離的脂肪酸FFA水平。MAGL-FFA途徑能夠參與不同的脂質(zhì)調(diào)解網(wǎng)絡(luò)，來加強(qiáng)原癌基因的信號(hào)分子和調(diào)節(jié)腫瘤的

12、轉(zhuǎn)移，存活和增殖。腫瘤細(xì)胞因此能保持高水平的脂質(zhì)形成和分解，完成它的“惡性”行為</p><p>　　結(jié)果：對(duì)人類癌細(xì)胞的水解酶的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。MAGL調(diào)節(jié)惡性癌細(xì)胞的游離的脂肪酸水平。破壞MAGL的表達(dá)和活動(dòng)能夠損壞癌癥的病理性。MAGL的過表達(dá)上調(diào)了游離脂肪酸和惡性癌細(xì)胞。MAGL被破壞的癌細(xì)胞，可以通過新陳代謝挽救、修復(fù)它損壞的病理性。MAGL調(diào)節(jié)了脂肪酸網(wǎng)絡(luò)增加了促癌信號(hào)的產(chǎn)生。</p>

13、<p><b>　　討論</b></p><p>　　脂肪形成的升高是一個(gè)新陳代謝異常調(diào)節(jié)、癌細(xì)胞具有病理性的早期標(biāo)志。FAS驅(qū)動(dòng)著腫瘤的脂肪形成，上調(diào)了癌細(xì)胞的存活和增殖。FAS生成的脂質(zhì)參與了神經(jīng)酰胺和磷脂的形成，表明了癌細(xì)胞中需要脂質(zhì)補(bǔ)充途徑來釋放貯存的脂肪酸滿足新陳代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的需要。用FAS抑制劑處理癌細(xì)胞之后，游離脂肪酸水平并沒有下降。</p><

14、p>　　惡性和良性腫瘤有著相似水平的FAS，顯示了脂質(zhì)生成如果沒有相對(duì)應(yīng)的脂肪分解來進(jìn)行消耗，可能不足以帶來高水平的惡性腫瘤。</p><p>　　MAGL能夠提高FFA水平，顯示了MAGL-FFA途徑可能可以成為診斷許多腫瘤發(fā)生的一個(gè)特征。MAGL在正常細(xì)胞里面通常是控制MAG的水平，但在腫瘤細(xì)胞中是控制FFA的水平。</p><p>　　在腫瘤細(xì)胞中對(duì)MAGL的阻斷可以損害MAG

15、L的轉(zhuǎn)移和增殖，內(nèi)源FFA的補(bǔ)充可以修復(fù)這種現(xiàn)象。外源的脂肪酸，比如高脂飲食也可以修復(fù)MAGL-FFA途徑。</p><p>　　MAGL是惡性腫瘤關(guān)鍵的代謝因子，調(diào)節(jié)脂肪酸網(wǎng)絡(luò)，流入大量促癌信號(hào)通路中。</p><p>　　研究團(tuán)隊(duì)次年發(fā)現(xiàn)，MAGL通過影響大麻素，也能影響細(xì)胞的癌變性質(zhì)。他們發(fā)現(xiàn)內(nèi)源的大麻素對(duì)細(xì)胞的癌變有抑制作用，藥理學(xué)抑制或者RNA干擾破壞MAGL，會(huì)損害前列腺癌的侵

16、染性，而利用脂肪酸或者大麻素受體-1 (CB1)拮抗劑同時(shí)或者單獨(dú)處理細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)都會(huì)加強(qiáng)前列腺癌的侵染性，損傷細(xì)胞的生長(zhǎng)、癌變和轉(zhuǎn)移，這支持了大麻素對(duì)細(xì)胞癌變抑制作用的說法。他們最后討論得出，提高內(nèi)源大麻素能很好地?fù)p害癌細(xì)胞的活動(dòng)，包括引起癌細(xì)胞的凋亡。</p><p>　　他們以男性荷爾蒙依賴的和非依賴的前列腺癌細(xì)胞系作為對(duì)象進(jìn)行具體研究，發(fā)現(xiàn)在男性荷爾蒙依賴的人類前列腺癌細(xì)胞系中MAGL被上調(diào)，同時(shí)影響了可以

17、抑制腫瘤的內(nèi)源大麻素和促進(jìn)腫瘤的脂肪酸途徑。對(duì)細(xì)胞進(jìn)行MAGL過表達(dá)處理，發(fā)現(xiàn)MAGL會(huì)降低內(nèi)源大麻素對(duì)癌癥的抑制作用，以及提高脂肪酸途徑對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲和生長(zhǎng)的效應(yīng)。MAGL活動(dòng)被阻斷后，前列腺癌細(xì)胞中的代謝發(fā)生變化，大麻素?cái)?shù)量上升，癌細(xì)胞活動(dòng)減弱，最終結(jié)果是阻斷MAGL活動(dòng)會(huì)損害癌細(xì)胞的侵襲性。</p><p>　　他們對(duì)這個(gè)現(xiàn)象進(jìn)行了解釋，認(rèn)為MAGL能把甘油單酯（monoglycerides），包括內(nèi)源大

18、麻素，2-arachidonoylglycerol (2-AG)等等轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸，通過限制內(nèi)源大麻素對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用來支持癌變，同時(shí)還上調(diào)了細(xì)胞的游離脂肪酸水平，這顯示MAGL同時(shí)控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸途徑來支持癌變。另外，在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中研究團(tuán)隊(duì)都發(fā)現(xiàn)MAGL通過影響內(nèi)源大麻素的新陳代謝產(chǎn)生癌變，前列腺癌會(huì)表達(dá)明顯水平的大麻素受體、內(nèi)源大麻素以及與它們反應(yīng)的酶如MAGL。</p><p>

19、　　更進(jìn)一步的，在基因?qū)用嫔系难芯匡@示了MAGL是與上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變以及有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的基因特征。顯示了MAGL的基因是前列腺癌的一個(gè)原癌基因，能夠同時(shí)控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸的途徑。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)MAGL是許多基因表達(dá)的特征，比如上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變 epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)和癌癥干細(xì)胞 cancer stem cells (CSCs)，MAGL是EMT

20、和CSC標(biāo)記的基因信號(hào)的一部分。癌細(xì)胞中，有高水平的MAGL的話，也會(huì)有高度表達(dá)的EMT和CSC標(biāo)記。MAGL-內(nèi)源大麻素/脂肪酸途徑可能組成了關(guān)鍵的代謝網(wǎng)絡(luò)來支持EMT和具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，在翻譯階段它就已經(jīng)被高度表達(dá)，這也使得MAGL能夠成為細(xì)胞癌變的基因特征，對(duì)于不同的癌癥可以適用。</p><p>　　而對(duì)于臨床應(yīng)用，除了直接的抑制效應(yīng)，用大麻素治療癌癥會(huì)引起機(jī)體的一些副作用，比如如惡心、嘔吐、體重減

21、輕、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制劑的話可以減少嘔吐的發(fā)生和減少疼痛。但是MAGL抑制劑減少腫瘤生成的同時(shí)，還會(huì)引起一些副反應(yīng)如疼痛和反胃。這使得利用MAGL途徑來治療癌癥需要更加深入全面的研究，不能簡(jiǎn)單地抑制MAGL途徑。</p><p>　　大麻素會(huì)降低細(xì)胞的癌的惡性，MAGL影響它，從而致癌。</p><p>　　癌細(xì)胞中升高的脂質(zhì)生成和脂質(zhì)的水解是偶聯(lián)的，它們產(chǎn)生了脂肪酸網(wǎng)絡(luò)

22、來支持腫瘤的惡性。MAGL在扮演了一個(gè)重要的角色。它把甘油單酯（monoglycerides）包括 內(nèi)源大麻素、 2-arachidonoylglycerol (2-AG)轉(zhuǎn)化為游離脂肪酸。</p><p>　　論文比較了男性荷爾蒙依賴的和非依賴的前列腺癌細(xì)胞系，藥理或者RNA干涉打斷這個(gè)酶損害了前列腺癌的侵染性。這個(gè)結(jié)果和利用脂肪酸或者大麻素受體-1 (CB1)拮抗劑處理的結(jié)果部分相反，和同時(shí)使用這兩者的處理結(jié)

23、果完全相反。</p><p>　　更進(jìn)一步的研究顯示了MAGL是與上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變以及有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的基因特征。顯示了MAGL是前列腺癌的一個(gè)原癌基因，能夠同時(shí)控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸的途徑。</p><p>　　癌細(xì)胞在腫瘤發(fā)生過程中會(huì)有許多不同的病理學(xué)機(jī)制，包括出現(xiàn)有氧糖酵解、谷氨酰胺依賴的回補(bǔ)和最初的脂質(zhì)合成，這些途徑都與癌變有關(guān)。但是在惡性腫瘤里的代謝機(jī)制還是不

24、太清楚。弄清楚這個(gè)代謝機(jī)制將有利于腫瘤的診斷和治療。</p><p>　　最近發(fā)現(xiàn)MAGL在惡性腫瘤中會(huì)上調(diào)，與腫瘤的轉(zhuǎn)移、侵襲等癌變活動(dòng)有關(guān)。</p><p>　　MAGL在內(nèi)源大麻素的信號(hào)調(diào)節(jié)中有重要的作用。大麻素受體興奮劑能損傷細(xì)胞的生長(zhǎng)、癌變和轉(zhuǎn)移，所以可能在一些特定的腫瘤類型中，MAGL能夠通過限制內(nèi)源大麻素對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用來支持癌變。在卵巢癌、乳腺癌和黑色素瘤中我們發(fā)現(xiàn)M

25、AGL通過影響內(nèi)源大麻素的新陳代謝產(chǎn)生癌變，前列腺癌會(huì)表達(dá)明顯水平的大麻素受體內(nèi)源大麻素以及與它們反應(yīng)的酶，包括MAGL。</p><p>　　我們發(fā)現(xiàn)在男性荷爾蒙依賴的人類前列腺癌細(xì)胞系中MAGL被上調(diào)，同時(shí)影響了可以抑制腫瘤的內(nèi)源大麻素和促進(jìn)腫瘤的脂肪酸途徑。</p><p>　　我們還發(fā)現(xiàn)MAGL是許多基因表達(dá)的特征，比如上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變 epithelial-to-mes

26、enchymal transition (EMT)和癌癥干細(xì)胞 cancer stem cells (CSCs)</p><p><b>　　結(jié)果</b></p><p>　　MAGL活動(dòng)在人類惡性前列腺細(xì)胞系中被上調(diào)。</p><p>　　MAGL活動(dòng)被阻斷后，前列腺癌細(xì)胞中的代謝效應(yīng)。</p><p>　　阻斷MAG

27、L活動(dòng)會(huì)損害癌細(xì)胞的侵襲性。</p><p>　　MAGL是EMT和CSC標(biāo)記的基因信號(hào)的一部分。</p><p><b>　　討論</b></p><p>　　MAGL在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用研究非常廣泛。此外，最近的研究指出了MAGL調(diào)節(jié)了致癌的脂肪酸產(chǎn)物。內(nèi)源大麻素系統(tǒng)中的其他部分，包括CB1和FAAH也與癌癥有關(guān)系?；诨顒?dòng)的蛋白質(zhì)分析（ac

28、tivity-based protein-profiling， ABPP）分析顯示MAGL和FAAH在男性荷爾蒙依賴（PC3 DU145）和非依賴（LNCaP）的前列腺癌中都有很高的表達(dá)。非依賴性的前列腺癌的生命威脅更大，所以我們著重研究了PC3和DU145中的MAGL的效應(yīng)。</p><p>　　使用特定的抑制劑和shRNA探針，我們搞清楚了MAGL同時(shí)控制內(nèi)源大麻素和脂肪酸途徑來支持癌變。高度表達(dá)的MAGL會(huì)

29、降低內(nèi)源大麻素對(duì)癌癥的抑制作用，以及提高脂肪酸途徑對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲和生長(zhǎng)的效應(yīng)。內(nèi)源大麻素對(duì)腫瘤的產(chǎn)生影響不太明顯，但是提高內(nèi)源大麻素能很好地?fù)p害癌細(xì)胞的活動(dòng)，包括引起癌細(xì)胞的凋亡。內(nèi)源和外源的大麻素都能阻止癌細(xì)胞的形成。</p><p>　　除了直接的效應(yīng)，用大麻素治療癌癥會(huì)引起一些副作用如惡心、嘔吐、體重減輕、食欲降低和疼痛。如果再用MAGL抑制劑的話可以減少嘔吐的發(fā)生和減少疼痛。但是MAGL抑制劑減少腫瘤生

30、成的同時(shí)，還會(huì)引起一些副反應(yīng)如疼痛和反胃。</p><p>　　完全阻斷MAGL的話會(huì)下調(diào)神經(jīng)系統(tǒng)中的CB1（大麻素受體）。我們還不清楚MAGL在惡性腫瘤中是怎么被上調(diào)的，但是在翻譯階段它就已經(jīng)被高度表達(dá)，所以我們認(rèn)為MAGL可以作為不同癌癥的基因表達(dá)的信號(hào)。</p><p>　　癌細(xì)胞中，有高水平的MAGL的話，也會(huì)有高度表達(dá)的EMT和CSC標(biāo)記。MAGL-內(nèi)源大麻素/脂肪酸途徑可能組成

31、了關(guān)鍵的代謝網(wǎng)絡(luò)來支持EMT和具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1]Mohita Upadhyay, Jasmine Samal, Manish Kandpalet al. The Warburg effect: Insights from the past decade. Pharmacology &

32、; Therapeutics，2013，137（3）：318-330</p><p>　　[2]D. K. Nomura, D. P. Lombardi, J. W. Changet al. Monoacylglycerol lipase exerts dual control over 內(nèi)源大麻素 and fatty acid pathways to support prostate cancer. Chem

33、Biol，2011，18（7）：846-856</p><p>　　[3]Daniel K. Nomura, Jonathan Z. Long, Sherry Niessenet al. Monoacylglycerol Lipase Regulates a Fatty Acid Network that Promotes Cancer Pathogenesis. Cell，2010，140（1）：49-61&l

34、t;/p><p><b>　　校對(duì)報(bào)告</b></p><p>　　當(dāng)前使用的樣式是 [中山大學(xué)學(xué)位論文]</p><p>　　當(dāng)前文檔包含的題錄共3條</p><p>　　有0條題錄存在必填字段內(nèi)容缺失的問題</p><p><b>　　所有題錄的數(shù)據(jù)正常</b></p&