課程設(shè)計(jì)--頭孢氨芐生產(chǎn)工藝研究

1、<p><b>　　****學(xué)院</b></p><p><b>　　藥學(xué)院</b></p><p>　　頭孢氨芐生產(chǎn)工藝研究</p><p>　　專 業(yè)： ********* </p><p>　　班 級(jí)： *********

2、 </p><p>　　學(xué) 號(hào)： ********* </p><p>　　姓 名： * * * </p><p>　　指導(dǎo)教師： * * * </p><p><b>　　二零一二年*月*日<

3、;/b></p><p><b>　　目 錄</b></p><p><b>　　一 頭孢氨芐的簡(jiǎn)介</b></p><p>　　1. 頭孢氨芐發(fā)展過(guò)程……………………….…(2)</p><p>　　2. 頭孢氨芐的藥理性質(zhì)與臨床應(yīng)用………….(3)</p><p>

4、　　3. 頭孢氨芐的理化性質(zhì)…………………...…..(4)</p><p>　　二 頭孢氨芐的合成路線和選擇</p><p>　　1. 微生物酶酰化法…………………………….(5)</p><p>　　2. 苯甘氨酸無(wú)水?；ā?…(5)</p><p>　　3. 苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合工藝………....(6)</

5、p><p>　　三 頭孢氨芐的生產(chǎn)工藝流程</p><p>　　1. 生產(chǎn)頭孢氨芐的操作流程………….….…..(9)</p><p><b>　　四 三廢的治理措施</b></p><p>　　1. 對(duì)產(chǎn)生的廢水的分析……………….…..…(10)</p><p>　　2. 樹脂吸附法處理產(chǎn)生的廢水

6、……………...(10)</p><p>　　五 課程設(shè)計(jì)的總結(jié) </p><p>　　1.對(duì)本次課程設(shè)計(jì)的總結(jié)………………....….(11)</p><p>　　六 參考文獻(xiàn)………………………………………..(16)</p><p><b>　　一、頭孢氨芐的簡(jiǎn)介</b></p><p>&l

7、t;b>　　1.頭孢氨芐的發(fā)展</b></p><p>　　頭孢類抗生素發(fā)展到今天一共有四代頭孢類抗生素，頭孢氨芐屬于其中的第一代頭孢菌素。</p><p>　　第一代頭孢菌素是60年代初開始上市的。從抗菌性能來(lái)說(shuō)，對(duì)第一代頭孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性鏈球菌和其他鏈球菌、包括肺炎鏈球菌（但腸球菌耐藥），葡萄球菌（包括產(chǎn)酶菌株）、流感嗜血桿菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、奇異

8、變形桿菌、沙門菌、志賀菌等。不同品種的頭孢菌素可以有各自的抗菌特點(diǎn)，如頭孢噻吩對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌作用較優(yōu)，而頭孢唑林則對(duì)某些革蘭陰性菌有一定作用。但是，第一代頭孢菌素對(duì)革蘭陰性菌的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，因此，革蘭陰性菌對(duì)本代抗生素較易耐藥。</p><p>　　2. 頭孢氨芐的藥理性質(zhì)與臨床應(yīng)用</p><p><b>　　a . 抗菌譜：</b></p&g

9、t;<p>　　對(duì)G+菌效果較好 對(duì)G-菌效果較差　該品通過(guò)抑制細(xì)胞壁的合成，使細(xì)胞內(nèi)容物膨脹至破裂溶解，從而達(dá)到殺菌作用。該品為廣譜抗生素。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均有抗菌作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。特別加入增效抗炎因子，使該品具有標(biāo)本兼治得效果，其殺菌能力比青霉素類大20倍，比磺胺類大10倍、比喹諾酮類大5倍。藥理頭孢氨芐屬第一代頭孢菌素，抗菌譜與頭孢噻吩相仿，但其抗菌活性較后者為差。除腸球菌屬、甲氧

10、西林耐藥葡萄球菌外，肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、產(chǎn)或不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株對(duì)該品敏感。該品對(duì)奈瑟菌屬有較好抗菌作用，但流感嗜血桿菌對(duì)該品的敏感性較差；該品對(duì)部分大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌和志賀菌有一定抗菌作用。其余腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、脆弱擬桿菌均對(duì)該品呈現(xiàn)耐藥。梭桿菌屬和韋容球菌一般對(duì)該品敏感，厭氧革蘭陽(yáng)性球菌對(duì)該品中度敏感。</p><p>　　b. 臨床用途：

11、 1.適用部位：呼吸道 泌尿道 皮膚和軟組織 2.適用癥：流行性感冒，氣腫疽、惡性水腫、壞死桿菌病、等所引起的敗血性高熱（41～43℃）或持續(xù)低溫（37℃以下）喜喝冷水、無(wú)神嗜睡、行走拐跛、耳部變藍(lán)、流淚等。同時(shí)用于治療各種炎癥疾患</p><p>　　c. 頭孢氨芐的理化性質(zhì) </p><p>　　頭孢氨芐的結(jié)構(gòu)\名稱</p><p>　　又稱先鋒Ⅳ

12、\ 頭孢力新，化學(xué)名為（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物。</p><p><b>　　頭孢氨芐理化性質(zhì)</b></p><p>　　1.白色或乳黃色結(jié)晶性粉末，微臭；</p><p>　　2. 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶；<

13、;/p><p>　　3.在固態(tài)及干燥狀態(tài)下比較穩(wěn)定，遇熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和紫外線均易分解；</p><p>　　4. pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下較穩(wěn)定，但在pH9以上則迅速被破壞。</p><p>　　二、頭孢氨芐的合成路線和選擇</p><p><b>　　1.微生物酶?；?lt;/b></p>&

14、lt;p>　　微生物酶?；肪€的生產(chǎn)工藝多采用固相酶術(shù)，將無(wú)色桿菌細(xì)胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纖維素載體上，將此固相裝柱，通入0．1％七氨基脫乙酰氧基頭孢烷酸(7一ADCA)和0．5％D苯甘氨酸甲酯，5h后，85％的7-ADCA轉(zhuǎn)化為頭孢氨芐。</p><p>　　該法生產(chǎn)頭孢氨芐工藝先進(jìn)，無(wú)污染。但固定化酶技術(shù)尚不成熟且反應(yīng)對(duì)溫度和PH要求較高。生產(chǎn)過(guò)程中不太穩(wěn)定，工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)較為困難。</

15、p><p>　　2.苯甘氨酸無(wú)水酰化法 </p><p>　　苯甘氨酸無(wú)水?；肪€的生產(chǎn)工藝基本原理是以苯甘氨酸為原料，進(jìn)行二次?；?；將7-ADCA與三甲基氯硅烷反應(yīng)得到二硅烷基化的產(chǎn)物；將上述兩步反應(yīng)產(chǎn)物的進(jìn)一步反應(yīng)得到頭孢氨芐。合成工藝路線如下：</p><p>　　該路線的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，且反應(yīng)過(guò)程不需要消耗水。實(shí)現(xiàn)無(wú)水生產(chǎn)，但是需要消耗中間體7-ADCA。

16、但這個(gè)中間體是生產(chǎn)多種抗生素的中間體，因此國(guó)內(nèi)需求缺口較大如果使用本法生產(chǎn)頭孢氨芐成本會(huì)增加，利潤(rùn)空間會(huì)減小。</p><p>　　3. 苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合工藝</p><p>　　苯甘氨酰氯與7-ADCA縮合路線的生產(chǎn)工藝以青霉素G為原料，通過(guò)擴(kuò)環(huán)重排，裂解為7-ADCA，再與苯甘氨酸酰氯縮合。以下詳細(xì)介紹這條工藝路線</p><p>　　此法主要包括下

17、面四個(gè)反應(yīng)步驟：1)酯化氧化 ; 2)重排、擴(kuò)環(huán)、氯化醚化、水解、成鹽 ; 3)?；?下面將分別介紹下列四個(gè)步驟的有關(guān)反應(yīng)。</p><p>　　第一步：酯化氧化 將丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G鉀加入反應(yīng)罐攪拌，控溫10℃滴加三氯氧磷，反應(yīng)1h，酯化液轉(zhuǎn)入氧化罐，保持0℃滴加過(guò)氧乙酸和雙氧水的混合物，20℃下反應(yīng)2 h，加水，靜置、過(guò)濾干燥得到S-氧化物</p><p>　　第二

18、步：重排、擴(kuò)環(huán)、氯化醚化、水解、成鹽 乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流攪拌3h，減壓濃縮，冷卻得黃色結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得重排物熔點(diǎn)l25-127°，將重排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶和五氯化磷，于-5°反應(yīng)2h，再降溫到-15勺，緩緩加人甲醇醚化，-10°反應(yīng)1．5h加水室溫水解30min，用4％氫氧化鈉中和PH6.5-7.0，分取有機(jī)層，濃縮，加PTS結(jié)晶，過(guò)濾洗滌干燥得

19、7-ADCA脂PTS鹽。</p><p>　　第三步：酯化水解 將得到的7-ADCA酯游離后，再與苯甘氨酰發(fā)生酰化反應(yīng)，生成頭孢酯酰化物。最后在鋅粉和甲酸進(jìn)行還原性水解，得到頭孢氨芐</p><p>　　三、頭孢氨芐的生產(chǎn)工藝流程</p><p><b>　　四、三廢的治理措施</b></p><p>　　1. 對(duì)產(chǎn)生

20、的廢水的分析</p><p>　　a.有機(jī)溶劑采用蒸餾塔回收，用于生產(chǎn)過(guò)程。殘?jiān)M(jìn)行焚燒處理。</p><p>　　b.廢水中含有各類鹽分與有機(jī)物，經(jīng)生化處理后，無(wú)毒排放；</p><p>　　c.有毒害性氣體通過(guò)系列排毒裝置引至煙囪高排；</p><p>　　d.廢渣中的有機(jī)殘?jiān)扇》贌绞教幚?，無(wú)機(jī)鹽可采取相應(yīng)的回收方式處理；</p

21、><p>　　根據(jù)我們的分析頭孢氨芐的生產(chǎn)中主要在青霉素G酯化氧化過(guò)程中產(chǎn)生大量廢物，因此我們針對(duì)此步驟設(shè)計(jì)了專門的廢物處理方法</p><p>　　2.樹脂吸附法處理廢水青霉素G酯化氧化產(chǎn)生的廢水 </p><p>　　其生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量的廢水(生產(chǎn)1kg頭頭孢G酸產(chǎn)生240kg廢水)，廢水中含有多種有機(jī)溶劑和有毒物質(zhì)，抑止好氧微生物生長(zhǎng)，降低廢水生化處理的效率。如

22、果在“三廢”處理前，進(jìn)行有效預(yù)處理，去除其中的溶劑和有毒物質(zhì)，降低廢水COD，不但可以降低三廢處理的成本，還可回收溶劑、原料等，實(shí)現(xiàn)資源循環(huán)利用。</p><p>　　廢水是指青霉素G經(jīng)氧化、擴(kuò)環(huán)、重排后所得的頭孢G酸經(jīng)結(jié)晶、過(guò)濾后所剩的母液，來(lái)自某制藥公司的頭抱G酸生產(chǎn)工段，所含各物質(zhì)的相關(guān)質(zhì)量分?jǐn)?shù)為：砒啶0.19％，甲苯0. 4％，其它未知雜質(zhì)及色素:pH為3.0，COD為80-90g/L</p>

23、<p>　　廢水成分復(fù)雜，單一使用一種樹脂，難以達(dá)到較好效果，故采用多種樹脂多級(jí)串聯(lián)的方法進(jìn)行試驗(yàn)探索，并設(shè)計(jì)了如圖1的流程</p><p><b>　　五、課程設(shè)計(jì)的總結(jié)</b></p><p>　　團(tuán)隊(duì)管理的體會(huì) 與隊(duì)友的合作更是一件快樂(lè)的事情，只有彼此都付出，彼此都努力維護(hù)才能將作品做的更加完美。而團(tuán)隊(duì)合作也是當(dāng)今社會(huì)最提倡的。</p

24、><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1]陳平主編 . 制藥工藝學(xué) [M].湖北：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2008.03</p><p>　　[2]張秋榮主編 . 制藥工業(yè)-工藝學(xué) [M].鄭州：鄭州大學(xué)出版社，2007.08</p><p>　　[3]趙臨襄主編 . 制藥化學(xué)工業(yè) [M].北京：北京醫(yī)藥

25、出版社，2003.01 第1版</p><p>　　[4]王效山主編 . 制藥化學(xué)工業(yè) [M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社， 2003.07 第1版</p><p>　　[5]沈正. 7-ADCA 生產(chǎn)發(fā)展與市場(chǎng)前景[J].醫(yī)藥中間體及其化工原料，2004(1):10-12.</p><p>　　[6]李麗娟 王曉欣 陳慧 王捷 馬麗鋒. 樹脂吸附法處理頭孢G酸生產(chǎn)廢