硝苯地平注射液的制備及其評價.pdf

1、豬氣喘病可引起患豬生長受阻、生產(chǎn)率下降、飼料利用率降低，嚴(yán)重影響?zhàn)B殖業(yè)經(jīng)濟(jì)效益。該病發(fā)病率高，死亡率低，但容易繼發(fā)其它傳染病。目前該病主要以疫苗免疫和抗生素防治等綜合措施進(jìn)行控制，但長期使用抗菌藥物，容易使病原產(chǎn)生耐藥性、且藥物毒副作用大，殘留量高，影響人類健康。
　　硝苯地平(Nifedipine，NF)，通常用于臨床上心血管疾病的診治，如心率失常、高血壓、心絞痛等，近年來人醫(yī)臨床有報道NF治療哮喘療效顯著且具有效果好，副作用小

2、，價格低廉等優(yōu)點。其市售制劑主要有緩釋片、控釋片、膠囊、乳膏等，尚未見注射劑上市，而注射劑是獸醫(yī)臨床上常用劑型，本文研制的硝苯地平注射液主要用于治療豬氣喘病，本文參照《中國藥典》2010版對注射液處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性及其平喘效果進(jìn)行了臨床前的評價，給下一步的臨床試驗和新獸藥注冊提供參考資料。
　　硝苯地平注射液的制備及質(zhì)量評價:通過對無水乙醇、丙二醇以及注射用水用量進(jìn)行篩選，配制100mL的硝苯地平注射液處方組成為硝苯地平原

3、料藥0.110g、偏重亞硫酸鈉0.001g、煙酰胺適量、丙二醇45mL、無水乙醇10mL、注射用水加至100mL，其性狀為淡黃色澄明液體。對制備的硝苯地平注射液進(jìn)行了鑒別、檢查、含量測定等研究。結(jié)果鑒別反應(yīng)靈敏;注射液pH值檢查，裝量差異檢查，澄明度檢查結(jié)果均符合該劑型規(guī)定標(biāo)準(zhǔn);RP-HPLC法測定注射液中硝苯地平含量，色譜條件:Sepax HP-C18(4.6 mm×150 mm，5μm)色譜柱;甲醇-水(60∶40)為流動相，調(diào)節(jié)p

4、H至4.8;流速:1.0 mL/min-1;檢測波長235nm;柱溫30℃;結(jié)果，硝苯地平在10-100μg/mL-1濃度范圍內(nèi)與峰面積呈線性關(guān)系，回歸方程y=69699x-876.89，r=0.9999，測定下限為0.05μg/mL-1，日內(nèi)及日間精密度RSD值均小于10％;平均回收率為98.5％，RSD=0.41％;在該條件下測得硝苯地平注射液平均含量為1.08±0.06mg/mL-1。
　　硝苯地平注射液的穩(wěn)定性研究:光照試

5、驗條件，光照強度為4500 Lx±500Lx;高溫試驗條件，溫度為60℃±2℃;反復(fù)凍融試驗，在-20℃條件下放置2天，40℃加溫條件下放置2天，三次循環(huán);加速試驗條件，溫度40℃±2℃。結(jié)果，經(jīng)10天光照試驗，硝苯地平注射液含量明顯下降，外觀顏色由淡黃色變成微黃色，pH值和澄明度等變化甚微;經(jīng)10天高溫試驗，硝苯地平注射液含量略有下降，但符合規(guī)定，pH值、性狀、澄明度等變化甚微;硝苯地平注射液經(jīng)12天三次反復(fù)凍融試驗，含量下降3.84

6、％，符合規(guī)定，pH值、性狀、澄明度等變化甚微;經(jīng)過6個月加速試驗，硝苯地平注射液性狀、pH值、澄明度、含量等變化甚微。
　　硝苯地平注射液藥代動力學(xué)研究:6只健康SD大鼠，單劑量肌肉注射硝苯地平(8mg/kg-1)，并于給藥后0.12、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12h眼眶采血0.5mL置于肝素鈉抗凝管中，-20℃凍存。取全血200μL于加有去離子水的離心管中，無水乙醚提取，吸取上清液40℃水浴揮干，殘渣用1mL流動

7、相溶解過濾。RP-HPLC法分析血液樣品中的藥物濃度，用DAS3.0計算藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果，血液中硝苯地平濃度在0.05-2μg/mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程:y=54.369x-1172.100，相關(guān)系數(shù)r=0.9995，檢測下限為0.05μg·mL-1;肌注給藥硝苯地平在大鼠體內(nèi)符合一級吸收二室開放模型，主要動力學(xué)參數(shù)Cmax=851.83±43.52μg/L-1, Tmax=2.00±0.00h,t1/2α=0.66±0

8、.15h, t1/2β=4.32±1.96h,AUC0-t=148.17±8.10μg·h·L-1, AUC0-∞=296.33±16.19μg·h·L-1。
　　硝苯地平注射液平喘試驗:篩選出對乙酰膽堿和磷酸組胺敏感的大鼠，分為對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，對照組給予等量生理鹽水。結(jié)果顯示低、中、高3個劑量組均能明顯延長大鼠的引喘潛伏期，且隨劑量的增加而有所提高。取大鼠氣管制成螺旋條，觀察藥物對氣管平滑肌靜息張力以及對A