纈沙坦對(duì)原發(fā)性高血壓左室重構(gòu)及TGF-β-,1-、MMP-9的影響和意義.pdf

1、研究背景 原發(fā)性高血壓是以血壓升高為主要表現(xiàn)的綜合征，是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，對(duì)重要臟器如心、腦、腎的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生較大影響，最終導(dǎo)致這些臟器的功能衰竭。原發(fā)性高血壓是心血管疾病死亡的主要原因之一，因而進(jìn)一步研究它的發(fā)病機(jī)制是非常重要的。其發(fā)病機(jī)制常見于遺傳、神經(jīng)、內(nèi)分泌及血流動(dòng)力學(xué)改變等，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)研究的最多，也更為重要。重構(gòu)是由Baumbach等于1989年首次提出的，是高血壓、冠心病、心力衰竭

2、等疾病的重要病理改變。高血壓病心臟重構(gòu)是指高血壓時(shí)，因心臟前、后負(fù)荷或血液動(dòng)力學(xué)變化及神經(jīng)體液內(nèi)分泌因素的代謝異常所致心臟或血管解剖結(jié)構(gòu)及組織學(xué)發(fā)生相應(yīng)的適應(yīng)性改變，其與高血壓的預(yù)后密切相關(guān)。在心臟主要表現(xiàn)為心肌肥厚和/或心臟擴(kuò)大，其相應(yīng)組織學(xué)改變主要為心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。其中心室重構(gòu)是引起心力衰竭不斷加重的病理生理基礎(chǔ)，心室肌及其間質(zhì)為適應(yīng)心臟負(fù)荷的增加，在細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能、數(shù)量及遺傳表型方面出現(xiàn)了適應(yīng)性、增生性的變化。其結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

3、是心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ExtracellularMatrix，ECM)的變化。ECM是廣泛存在于細(xì)胞之間的一個(gè)動(dòng)態(tài)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，主要由膠原構(gòu)成。它除對(duì)細(xì)胞起支持與連接作用外，還參與細(xì)胞的增殖、分化等多種生理過(guò)程，并且處于不斷產(chǎn)生與降解的動(dòng)態(tài)平衡中?；|(zhì)金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一組ECM的重要降解酶，對(duì)ECM的穩(wěn)定有重要作用。MMPs可分為四組，分別為膠原酶、明膠酶、基質(zhì)降解因子和模型基質(zhì)

4、，金屬蛋白酶MMP-9屬于第二組明膠酶。近年來(lái)MMP-9在動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭及腫瘤等方面研究較多，而在高血壓心肌重構(gòu)中研究甚少。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β<,1>(Transforming Growth Factor Betal，TGF-β<,1>)被證實(shí)有促進(jìn)組織纖維化和ECM積聚的作用。故MMP-9和TGF-β<,1>對(duì)于延緩或防止心肌重構(gòu)的發(fā)展及其相關(guān)機(jī)制的研究，一直是心血管領(lǐng)域的熱點(diǎn)。 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是一類重要的

5、生物活性物質(zhì)，廣泛存在于多種組織。RAS在生理情況下對(duì)血壓調(diào)節(jié)，水鹽代謝起著重要作用，而在病理情況下，特別是組織中RAS增加與高血壓、心肌肥厚、心力衰竭等密切相關(guān)。臨床上應(yīng)用的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體l型拮抗劑(ARB)都能抑制RAS，從而起到降壓和改善心室重構(gòu)的作用。而ARB在受體水平上能有效地阻斷RAS的不良作用，并且可介導(dǎo)血管緊張素Ⅱ受體2型的良性心血管效應(yīng)。 通過(guò)哪些途徑發(fā)揮效應(yīng)和TGF-β<

6、,>、MMt-9在高血壓左室重構(gòu)中所起作用以及它們之間的相互作用研究較少。高血壓中應(yīng)用ARB類藥物能否通過(guò)抑制RAS及TGF-β<,1>、MMP-9達(dá)到逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)及改善預(yù)后的目的。這些有待于進(jìn)一步研究。 研究目的： 1．了解ARB制劑纈沙坦治療高血壓病效果。 2．纈沙坦治療后對(duì)高血壓病左室重構(gòu)的影響。 3．血清TGF-β<,1>、MMP-9與高血壓病左室肥厚的關(guān)系。 4．纈沙坦治療高血壓病對(duì)血清T

7、GF-β<,1>、MMP-9的影響及意義。 研究對(duì)象 按2004．年中國(guó)高血壓指南標(biāo)準(zhǔn)，高血壓病組為新近診斷或停藥至少1周的1級(jí)、2級(jí)高血壓病患者35例，其中男17例，女18例，平均年齡(63.74±8.26)歲。正常對(duì)照組20例，男11例，女9例，平均年齡(60.65±6.39)歲。 研究方法 治療前兩組均詢問(wèn)病史，測(cè)量血壓、身高、體重，檢測(cè)生化、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超聲心動(dòng)

8、圖，計(jì)算左室重量指數(shù)(LVMI)。高血壓病組予纈沙坦80mg／d，如2周后血壓未降至正常范圍(140／90mmHg以下)，加大劑量至80mg Bid。觀察一年后復(fù)查血壓、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超聲心動(dòng)圖，計(jì)算LNMI。 結(jié)果 1．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后收縮壓和舒張壓明顯降低(P<0.01)。 2．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后LVMI、IVSI、及PWT明顯降低(P<0.01)。 3．高

9、血壓病左室肥厚(LVH)組及非左室肥厚(NLVH)組血清TGF- β<.1>、MMP-9濃度較正常對(duì)照組明顯升高(P<0.01)，LVH組血清TGF- β<.1>、MMP-9較NLVH組明顯升高(P<0.01)。 4．治療前血清TGF-β<.1>與MMP-9有相關(guān)性(r=0.482，P<0.01)，治療后血清TGF-β<.1>與MMP-9也有相關(guān)性(r=0.454，P<0.01)。 5．高血壓患者經(jīng)纈沙坦治療后LVH

10、、NLVH組血清TGF-β<.1>和MMP-9均較治療前明顯降低(P<0.01)。 結(jié)論 1．纈沙坦能有效的降低血壓。 2．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后LVMI、IVST及PWT明顯降低，說(shuō)明纈沙坦可抑制左室重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)左室肥厚。 3．高血壓病LVH及NLNH組血清TGF-β<.1>、MMP-9濃度較正常對(duì)照組升 高，LVH組血清TGF-β<.1>、MMP-9較NLVH組升高。提示血清TGF- β<.1>

11、、MMP-9可能在高血壓病特別是在心肌肥厚的發(fā)生中起重要作 用。血清TGF-β<.1>與MMP-9具有正相關(guān)性，兩者可能通過(guò)相互作用 共同促進(jìn)高血壓病心肌肥厚的發(fā)生。 4．纈沙坦通過(guò)阻斷AT<.1>。受體來(lái)減少血清TGF-β<.1>、MMP-9，從而對(duì)左室重構(gòu)產(chǎn)生影響。 5．高血壓病患者血清TGF-β<.1>、MMP-9可用來(lái)判斷左室重構(gòu)的程度和評(píng)價(jià)抗高血壓藥物逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)的重要指標(biāo)。 6．TGF-β<,1>