新型肽脫甲酰基酶小分子抑制劑藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、近年來病原微生物的耐藥和交叉耐藥給感染性疾病的治療帶來了極大的困擾，也給醫(yī)藥的研究開發(fā)帶來了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。目前研究已經(jīng)證實(shí)肽脫甲?；?PDF)是細(xì)菌蛋白質(zhì)合成過程中的關(guān)鍵酶之一，其廣泛存在于原核生物中，是一種理想的新型的抗生素作用靶點(diǎn)。隨著PDF晶體結(jié)構(gòu)的闡明[1-3]，PDF抑制劑的作用機(jī)制非常明確，基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)成為抗菌研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。LBM-415是由美國Vi-curon制藥公司(2005年被Pfizer公司收購)研發(fā)

2、的一種新型的PDF抑制劑，該藥于1999年2月首次作為新化合物公開報(bào)道，2003年11月進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)，Novartis公司授權(quán)預(yù)告將于2008年注冊上市。臨床前和臨床研究試驗(yàn)證實(shí)，LBM-415對多種G+菌、G-菌和耐藥菌株都有顯著的抑制活性[4-5]。
　　 SW1204與SW2201是在LBM-415結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的新型化合物，SW系類分兩大類，一類的化合物與PDF催化中心結(jié)合的側(cè)鏈?zhǔn)遣缓江h(huán)的碳鏈，另一類是側(cè)鏈含有苯環(huán)

3、的，分別選擇此兩大類中具有代表性的化合物SW1204和SW2201進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的研究，在體外和體內(nèi)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中證明兩種化合物都具有較強(qiáng)的抗金黃色葡萄球菌作用，本課題研究了這兩種化合物的動(dòng)物體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過程特征與絕對生物利用度，為此系列化合物的“結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系”及結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供體內(nèi)依據(jù)。
　　 毒理學(xué)研究隨著科學(xué)的不斷發(fā)展以及它在藥物研究中的重要地位逐漸被人們所認(rèn)識(shí)，毒理學(xué)研究的宗旨在于確保病人用藥的安全性[6]。毒理學(xué)研究包

4、括一般毒性試驗(yàn)(急性毒性和重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn))、特殊毒性試驗(yàn)(遺傳毒性、生殖毒性和致癌毒性試驗(yàn))藥物依賴性實(shí)驗(yàn)、以及其他過敏性實(shí)驗(yàn)，光敏反映實(shí)驗(yàn)等等[7]。急性毒性實(shí)驗(yàn)是臨床前新藥安全性評(píng)價(jià)的第一步，與其他毒性試驗(yàn)相比具有簡單、經(jīng)濟(jì)、易行等特點(diǎn)因此新藥研究開發(fā)時(shí)往往通過該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，盡可能多的了解一些新藥的毒理學(xué)特點(diǎn)，為早期判斷候選新藥是否具有研究開發(fā)價(jià)值提供毒性強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)[8]。本實(shí)驗(yàn)初步觀察了SW2201對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單次靜脈注射給藥后所產(chǎn)生的

5、急毒癥狀及其程度，進(jìn)一步為此系列化合物的“結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系”及結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供體內(nèi)毒性參考。
　　 1.研究SW1204在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)及絕對生物利用度
　　 應(yīng)用液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用分析技術(shù)與藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件，研究了雄性Sprague-Dawley大鼠單劑量口服給藥(25mg/kg)后的藥代動(dòng)力學(xué)特征。其結(jié)果顯示，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC(0-∞)為(34.60±4.11)mg min/L，Cmax為(0.46±0.0

6、3)mg/L，t1/2為(43.22±6.50)min，tmax為(22.67±7.26)min，CL為(0.74±0.09)L/min/kg，Vd為(47.30±11.84)L/kg，MRT(0-∞)為(70.94±4.94)min。尾靜脈注射給予化合物(5mg/kg)后，根據(jù)各時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度，計(jì)算出AUC(0-∞)為(111.56±20.49)mg min/L。利用口服與尾靜脈給化合物的AUC(0-∞)和劑量計(jì)算絕對生物利用度為6

7、.2％，生物利用度較低。Cmax/MIC為3.68，達(dá)不到抗菌效果的最低要求。
　　 2.研究SW2201在動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)及絕對生物利用度
　　 大鼠灌胃給SW2201(25 mg/kg)后，AUC(0-∞)為(177.73±12.81)mg min/L，Cmax為(1.39±0.05)mg/L，t1/2為(54.46±15.03)min，tmax為15.00 min，CL為(0.14±9.8489e-3)L/m

8、in/kg，Vd為(10.76±2.15)L/kg，MRT(0-∞)為(94.34±14.90)min。尾靜脈注射給予化合物(5 mg/kg)后，利用藥代動(dòng)力學(xué)軟件，計(jì)算出AUC(0-∞)為(100.28±16.95)mg min/L。利用口服與尾靜脈給化合物的AUC(0-∞)和劑量計(jì)算絕對生物利用度，SW2201的絕對生物利用度平均值為36.69％，生物利用度有所提高。Cmax/MIC為(23.17±0.83)，表明在體內(nèi)有抗菌效果。

9、
　　 3.SW2201急性毒性實(shí)驗(yàn)初步觀察
　　 昆明小鼠單劑量尾靜脈注射給藥，連續(xù)觀察14 d，記錄小鼠的毒副反應(yīng)情況。包括對小鼠的對動(dòng)物體重、精神狀態(tài)、毛色、自主活動(dòng)、呼吸、飲食、二便、口鼻分泌物等一般狀況進(jìn)行觀察。尾靜脈單劑量給予100 mg/kg SW2201后觀察，無明顯的毒副作用。尾靜脈單劑量給予250 mg/kg SW2201后，有3只小鼠死亡，經(jīng)解剖觀察，并未發(fā)現(xiàn)確切的與藥物毒性有關(guān)的證據(jù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示