人類表皮生長因子受體2在食管癌組織中的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、背景與目的:食管癌是一種常見的消化道惡性腫瘤,我國作為食管癌高發(fā)的地區(qū)之一,其發(fā)病率和死亡率居高不下。近年來伴隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展,研究者針對(duì)食管癌的發(fā)生發(fā)展及診治進(jìn)行了大量深入的基礎(chǔ)和臨床研究,并取得了一定的進(jìn)展,但目前國內(nèi)外報(bào)道的食管癌術(shù)后五年生存率仍低于20％。食管癌的發(fā)生、發(fā)展涉及多種基因的異常改變和多種分子生物學(xué)機(jī)制的共同作用,是多種改變逐漸積累的過程。人類表皮生長因子受體2(Humanepidermal-growth-f

2、actorrecepter2/HumanEGFreceptortype2,Her-2)屬于一種具有酪氨酸酶活性的跨膜糖蛋白,是表皮生長因子受體家族的第二個(gè)成員,參與酪氨酸酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞增生。原癌基因Her-2最初是于1981年被Shih等從神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)的一種新的癌基因,并命名為neu。后期大量基礎(chǔ)和病理研究表明Her-2在正常組織中表達(dá)陰性或僅有少量表達(dá),而在多種腫瘤中存在高表達(dá),并提示與腫瘤預(yù)后不良有關(guān)。目前關(guān)于Her-2

3、在食管癌組織中的表達(dá)及其意義的研究較少。本研究旨在檢測(cè)Her-2在食管癌組織中的表達(dá)水平,及其與患者臨床病理特征的關(guān)系和對(duì)預(yù)后的影響,以探討Her-2在食管癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮的作用。
　　 方法:選取在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院行食管癌手術(shù)R0切除(即鏡下切緣未見癌細(xì)胞)的72例食管癌患者的腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),并隨機(jī)選取距食管病變邊緣5cm以上的經(jīng)病理科證實(shí)的正常食管組織15例作為對(duì)照組。所有納入本研究的食管癌患者均為初治,術(shù)前均

4、未接受任何放化療法。應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)所有87例組織標(biāo)本中Her-2蛋白的表達(dá)情況。將食管癌患者的一般情況及檢測(cè)數(shù)據(jù)錄入SPSS16.0軟件建立數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)合食管癌患者的臨床病理資料,應(yīng)用x2檢驗(yàn)或精確概率法Fisher'sExactTest比較各組間Her-2蛋白表達(dá)的差異情況;Kaplan-Meier法計(jì)算患者的總體五年生存率;Log-rank法比較Her-2蛋白高表達(dá)組及低表達(dá)組間生存情況;利用Cox回歸模型分析影

5、響食管癌患者預(yù)后的因素。
　　 結(jié)果:免疫組化結(jié)果顯示,在72例食管癌組織標(biāo)本中有20例(27.8％)呈現(xiàn)Her-2蛋白的高表達(dá),52例表現(xiàn)為低表達(dá);而15例癌旁正常食管組織標(biāo)本中,Her-2蛋白均為低表達(dá),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。在35例高分化及中分化食管癌組織中,有3例(8.6％)食管癌組織中Her-2蛋白為高表達(dá),而37例低分化食管癌組織中有17例(46.0％)呈高表達(dá),經(jīng)校正x2檢驗(yàn)兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)

6、意義(x2=10.730,P＜0.01)。在4例浸潤深度為粘膜及粘膜下層的食管癌組織中未及Her-2蛋白高表達(dá),浸潤到肌層的27例組織中有2例(7.4％)呈高表達(dá),41例浸潤到外膜的組織中Her-2高表達(dá)為18例(43.9％),精確概率法檢測(cè)三組間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=12.196,P＜0.01)。在54例未查及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織中Her-2蛋白高表達(dá)10(18.5％)例,有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌組織18例中有10例(55.6％)高表達(dá)

7、,經(jīng)x2檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(X2=9.231,P＜0.01)。22例I期患者食管癌組織標(biāo)本中有1例(4.5％)高表達(dá),31例Ⅱ期食管癌組織中有11例(35.5％)為高表達(dá),而19例Ⅲ期食管癌組織中則有8例(42.1％)高表達(dá),經(jīng)精確概率法檢驗(yàn)三組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=9.751,P＜0.01)。然而,Her-2蛋白在不同性別、年齡、腫瘤位置、組織分型、家族史患者食管癌組織中的表達(dá)無顯著差異。72例食管癌患者的總體五年生存率為27

8、.8％,其中Her-2蛋白高表達(dá)組患者的五年生存率顯著低于低表達(dá)組(5.0％vs36.5％,x2=31.936,P＜0.001)。Cox回歸分析結(jié)果顯示組織分化程度、浸潤深度、pTNM分期、Her-2蛋白表達(dá)對(duì)患者術(shù)后五年生存率的影響的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。將其對(duì)預(yù)后有影響的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,結(jié)果顯示組織分化程度(RR=3.146,P=0.001)、浸潤深度(RR=2.839,P=0.010)、pTNM分

9、期(RR=2.117,P=0.002)、Her-2蛋白表達(dá)(RR=2.192,P=0.025)是食管癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。
　　 結(jié)論:采用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測(cè)食管癌組織中Her-2蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)Her-2蛋白在食管癌組織中的表達(dá)較正常食管組織的表達(dá)升高,這說明Her-2在食管癌的發(fā)生發(fā)展中可能是一種潛在的致癌基因,其表達(dá)的升高在食管癌的進(jìn)程中發(fā)揮著重要功能;Her-2蛋白的表達(dá)與食管癌的組織分化程度、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

10、和pTNM分期密切相關(guān)。其分化程度越低,Her-2蛋白表達(dá)水平越高;其浸潤深度越大,Her-2蛋白表達(dá)水平越高;查及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的組織Her-2蛋白表達(dá)水平較高;pTNM分期越高,Her-2蛋白表達(dá)水平越高。然而,Her-2蛋白表達(dá)水平與年齡、性別、組織學(xué)類型、腫瘤位置、家族史等情況未見相關(guān)性。分析食管癌組織中Her-2蛋白表達(dá)與患者預(yù)后之間的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)高表達(dá)Her-2蛋白的食管癌患者五年生存率較Her-2蛋白低表達(dá)組低;除分化程度、浸潤