哮喘、COPD病人氣道擴(kuò)張規(guī)律的研究.pdf

1、支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)都是以氣流受限為特征的呼吸道疾病。國(guó)內(nèi)外研究表明，這兩種疾病都屬于氣道慢性炎癥性疾病，并且均可見(jiàn)大、小氣道的炎癥性改變。盡管兩種疾病的炎癥本質(zhì)特點(diǎn)不同，但都可以引起氣道平滑肌痙攣，產(chǎn)生粘液栓阻塞氣道，甚至導(dǎo)致氣道重塑，最終出現(xiàn)氣流受限，從而使患者在臨床中表現(xiàn)出相應(yīng)的癥狀，如喘息、呼吸困難等。因此，如何更好的鑒別兩者是一個(gè)很重要的課題。 目前國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究集中在哮喘和COPD的氣道炎癥的機(jī)

2、制和炎癥如何導(dǎo)致氣道平滑肌收縮等方面。變態(tài)反應(yīng)炎癥是哮喘產(chǎn)生氣道痙攣的機(jī)制之一。變應(yīng)原致敏后產(chǎn)生特異性的IgE結(jié)合在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE受體。若變應(yīng)原再次進(jìn)入體內(nèi)，可與細(xì)胞表面的IgE相結(jié)合，使該細(xì)胞合成并釋放多種活性介質(zhì)導(dǎo)致平滑肌收縮。此外，活化的Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，可以直接激活肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞，使之在氣道內(nèi)浸潤(rùn)和聚集。這些細(xì)胞相互作用可以分泌多種炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子，使氣道反應(yīng)性增高，

3、氣道收縮。COPD的氣道炎癥涉及多種細(xì)胞，目前認(rèn)為以中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的組織損傷在炎癥過(guò)程中起主要作用，多種細(xì)胞因子和粘附分子都參與了這一過(guò)程。當(dāng)機(jī)體因吸煙、感染及環(huán)境污染等因素刺激時(shí)，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等迅速合成并釋放細(xì)胞因子，這些因子可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成粘附分子增加，此外，還可以激活白細(xì)胞表面的粘附分子，使其上調(diào)，并與內(nèi)皮細(xì)胞上相應(yīng)的粘附分子相互作用，導(dǎo)致白細(xì)胞快速粘附。同時(shí)，上述致病因素，亦可刺激上皮細(xì)胞、巨

4、噬細(xì)胞產(chǎn)生中性粒細(xì)胞趨化因子，激活并趨化中性粒細(xì)胞聚集，各種細(xì)胞相互作用，釋放多種炎癥介質(zhì)，刺激平滑肌收縮，加重炎癥反應(yīng)。因此，炎癥作用下，COPD患者也可以出現(xiàn)氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致氣道痙攣。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，無(wú)論是哮喘還是COPD，小氣道均是炎癥病變的主要部位。由于小氣道的解剖特點(diǎn)，炎癥易波及小氣道全層及其周圍組織，并且容易被分泌物或滲出物等因素而導(dǎo)致阻塞，隨著炎癥的進(jìn)展，哮喘和COPD都可以最終出現(xiàn)氣道重塑。但是哮喘的氣道重

5、塑是以氣道平滑肌增生，粘膜組織化生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肌纖維母細(xì)胞增生，水腫和新生血管形成為特征，而COPD氣道平滑肌增生不明顯，主要是粘膜化生和粘膜下層的腺體肥大，支氣管周圍出現(xiàn)纖維化。因此，氣道平滑肌在哮喘和COPD慢性炎癥中病理改變不同，提示氣道平滑肌的功能狀態(tài)可能也不相同。目前研究顯示，哮喘病人的平滑肌有其自己的特征，本質(zhì)上不同于正常人，除了具有收縮的功能外，還可以表達(dá)和分泌炎癥前的細(xì)胞因子和介質(zhì)，本身也受周圍炎癥細(xì)胞釋放的介質(zhì)的影

6、響，并且還能夠與周圍的免疫細(xì)胞相互作用，促進(jìn)炎癥的發(fā)展。但是目前的研究多是通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)，尸檢或活檢進(jìn)行的，并不能客觀的反應(yīng)氣道平滑肌在體內(nèi)生理功能的變化，即氣道平滑肌如何收縮與擴(kuò)張。并且，現(xiàn)在多數(shù)研究集中在氣道炎癥的機(jī)制和炎癥如何導(dǎo)致氣道平滑肌收縮等方面，而對(duì)于氣道在炎癥作用下出現(xiàn)痙攣后如何擴(kuò)張，大、小氣道擴(kuò)張有沒(méi)有自己的特點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外至今未見(jiàn)詳細(xì)的報(bào)道。 氣道擴(kuò)張曲線是我們近年的一項(xiàng)創(chuàng)新性研究，本實(shí)驗(yàn)內(nèi)容旨在完善該曲線研究的

7、同時(shí)，進(jìn)一步利用氣道擴(kuò)張曲線探討哮喘、COPD病人氣道擴(kuò)張規(guī)律。 為了明確以上問(wèn)題，本實(shí)驗(yàn)擬通過(guò)β2受體激動(dòng)劑對(duì)氣道的擴(kuò)張作用來(lái)研究氣道痙攣后藥物作用下氣道的擴(kuò)張過(guò)程，并通過(guò)建立支氣管舒張反應(yīng)曲線探討氣道在支氣管擴(kuò)張劑的作用下大、小氣道擴(kuò)張的規(guī)律，試圖應(yīng)用支氣管舒張反應(yīng)曲線創(chuàng)建一種新的檢測(cè)方法，并為診斷氣流阻塞性疾病提供新的思路。 第一部分健康人支氣管舒張反應(yīng)曲線的建立 一.方法 通過(guò)肺功能儀多時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)

8、健康人群吸入支氣管擴(kuò)張劑(福莫特羅)前后肺功能的變化，建立支氣管舒張反應(yīng)曲線，并通過(guò)曲線擬合法，探討健康人大、小氣道擴(kuò)張的特點(diǎn)。 二.結(jié)果 1.健康人吸入福莫特羅前后肺功能變化 健康人吸入福莫特羅前后肺功能無(wú)明顯變化，吸藥后各肺功能指標(biāo)測(cè)量值與吸藥前相比變化不明顯(P＞0.05)。 2.健康人吸入福莫特羅后支氣管舒張反應(yīng)曲線變化規(guī)律觀察 健康人吸入福莫特羅后各肺功能指標(biāo)支氣管舒張反應(yīng)曲線成波浪型變

9、化，擬合二次曲線大致成直線，擬合二次曲線模型方程沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 第二部分哮喘、COPD病人支氣管舒張反應(yīng)曲線的研究 一.方法 通過(guò)多時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)哮喘和COPD肺功能的變化，建立支氣管舒張反應(yīng)曲線，并通過(guò)曲線擬合法，探討哮喘和COPD病人藥物作用下大、小氣道擴(kuò)張的特點(diǎn)。 二.結(jié)果 1.哮喘患者吸入福莫特羅后支氣管舒張反應(yīng)曲線在15～30min內(nèi)升高明顯，120min后開(kāi)始下降。各項(xiàng)肺

10、功能指標(biāo)中，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC、PEF、FEF25、FEF75/25隨時(shí)間點(diǎn)變化的擬合二次曲線模型方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 2.COPD患者吸入福莫特羅后FEV1、FVC、FEF、FEF25的支氣管舒張反應(yīng)曲線在15min內(nèi)升高，120min后開(kāi)始下降，F(xiàn)EV1/FVC、FEF75的支氣管舒張反應(yīng)曲線呈波浪樣變化，F(xiàn)EF50、FEF75/25的支氣管舒張反應(yīng)曲線30min內(nèi)升高后既開(kāi)始下降。各項(xiàng)肺功能指標(biāo)中，F(xiàn)

11、EV1、FVC、FEF25、FEF50隨時(shí)間點(diǎn)變化的擬合二次曲線模型方程有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。 第三部分炎癥性痙攣氣道擴(kuò)張規(guī)律的實(shí)驗(yàn)性研究 一.方法 通過(guò)卵蛋白致敏法建立哮喘模型和混合煙霧刺激法建立慢阻肺模型來(lái)觀察動(dòng)物氣道擴(kuò)張的規(guī)律，從病理學(xué)的角度進(jìn)一步說(shuō)明哮喘和COPD大、小氣道擴(kuò)張?zhí)攸c(diǎn)。 二.結(jié)果 1.哮喘和COPD模型氣道阻力的變化 COPD模型氣道阻力在吸藥后15分鐘時(shí)最小

12、，與吸藥前相比下降(P＜0.05)。哮喘模型氣道阻力在吸藥后30分鐘時(shí)最大，60分鐘時(shí)最小，但與吸藥前相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異性(P＞0.05)。 2.哮喘和COPD模型病理形態(tài)學(xué)變化 2.1哮喘豚鼠大氣道內(nèi)面積在吸藥后30分鐘時(shí)開(kāi)始增大，并且于60分鐘時(shí)達(dá)到最大，之后略有下降，30分鐘后各時(shí)間點(diǎn)大氣道面積與吸藥前相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性(P＜0.05)；大、小氣道內(nèi)面積變化擬合二次曲線擬合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。

13、 2.2哮喘模型組大氣道內(nèi)總面積、內(nèi)外周長(zhǎng)、內(nèi)外徑均在吸藥后60分鐘內(nèi)增大明顯，240分鐘時(shí)達(dá)到最大，30分鐘后各時(shí)間點(diǎn)與吸藥前相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性(P＜0.05)；小氣道內(nèi)總面積、內(nèi)外周長(zhǎng)、內(nèi)外徑均在15分鐘時(shí)下降到最小，60分鐘時(shí)達(dá)到最大，15分鐘和60分鐘時(shí)與吸藥前相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性(P＜0.05)；大氣道各指標(biāo)變化擬合二次曲線擬合度較好，擬合方程顯著(P＜0.05)小氣道二次曲線擬合度較差(P＞0.05)。 2

14、.3COPD豚鼠大氣道內(nèi)面積在吸藥后30分鐘時(shí)最大，與吸藥前相比，統(tǒng)計(jì)學(xué)有差異性(P＜0.05)；小氣道內(nèi)面積于吸藥前相比，無(wú)明顯變化；大、小氣道內(nèi)總面積、內(nèi)外周長(zhǎng)和內(nèi)外直徑吸藥前后無(wú)明顯變化(P＞0.05)，大、小氣道各測(cè)量值變化擬合二次曲線擬合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。 2.4對(duì)照組豚鼠吸藥前后大、小氣道內(nèi)面積、內(nèi)總面積、內(nèi)外周長(zhǎng)和內(nèi)外直徑吸藥前后無(wú)明顯變化(P＞0.05)，大、小氣道各測(cè)量值變化擬合二次曲線擬

15、合度一般，曲線方程不顯著(P＞0.05)。 結(jié)論 1.哮喘、COPD氣道痙攣后藥物解痙的過(guò)程呈曲線變化特點(diǎn)：哮喘病人FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF25和FEF75/25的支氣管舒張反應(yīng)曲線成二次曲線變化趨勢(shì)，曲線方程分別為y=-0.0243x2+0.2101x+1.88，y=-0.5305x2+4.317x+62.642，y=-0.0563x2+0.5044x+3.9687，y=-0.064x2+0.5451

16、x+2.7466，y=-0.0339x2+0.286x+1.2853；而COPD病人FEV1、FVC、FEF25和FEF50支氣管舒張反應(yīng)曲線成二次曲線變化趨勢(shì)，曲線方程分別為y=-0.019x2+0.1408x+1.1022，y=-0.0244x2+0.2114x+1.9995，y=-0.046x2+0.2867x+1.5991，y=-0.0271x2+0.1798x+0.7414。 2.哮喘病人痙攣的氣道擴(kuò)張過(guò)程具有以下特點(diǎn)