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文檔簡介
1、風濕熱以及風濕性心臟?。L心?。┰谌澜绶秶鷥?nèi)仍然是危害人類健康的嚴重疾病。風心病的發(fā)病機制未明,傳統(tǒng)理論認為和A型溶血性鏈球菌的感染和宿主自身免疫反應有關。風濕性病變的發(fā)生部位主要在心臟瓣膜、心肌、關節(jié)等ECM成份承受機械力最大最頻繁的部位,特別是風心病瓣膜病變的發(fā)生和承擔的壓力高低密切相關。Tenascin-C(TN-C)是細胞外基質(zhì)(ECM)重塑的一組重要分子,且是迄今為止能夠證實的由機械信號直接調(diào)控的最重要分子之一。因此,本課題
2、擬研究和機械力ECM損傷密切相關的TN-C在風心病瓣膜中的表達和調(diào)控。
目的:判斷TN-C在風濕性瓣膜?。≧HVD)患者血清中的分布。建立體外瓣膜間質(zhì)細胞培養(yǎng)體系。并通過壓力培養(yǎng)細胞裝置研究風心病間質(zhì)細胞在機械力作用下TN-C表達的改變,從瓣膜對機械力損傷修復這一新的角度研究風濕性心臟瓣膜病的發(fā)病機制。從而對預防和阻止風濕性疾病對瓣膜的進行性損害提供一種新的思路,同時由于深入了對瓣膜ECM和細胞相互作用的理解,對構建有修復功能
3、的組織工程生物心臟瓣膜有重要意義。
方法:收集正常對照和RHVD以及瓣膜畸形患者血清,以夾心ELISA方法測定IFN-γ、TNF-α以及TN-C水平;無菌手術獲取主動脈瓣,剝除內(nèi)皮層,膠原酶消化分離間質(zhì)細胞,體外培養(yǎng);共聚焦染色α-平滑肌actin鑒定細胞;流式細胞術分析細胞膜表面IFN-γ和TNF-α受體分布;構建產(chǎn)生等雙軸周期性壓力裝置;利用細胞因子和機械力作用細胞后,以實時定量RT-PCR鑒定TN-C的表達;加入不同蛋白
4、激酶阻斷劑,分析參與細胞因子和機械力誘導TN-C的信號傳導途徑。
結果:RHVD患者中,IFN-γ、TNF-α以及TN-C水平明顯高于正常對照及瓣膜畸形患者;成功建立瓣膜間質(zhì)細胞培養(yǎng)體系,并鑒定其主要為肌成纖維細胞;流式細胞術結果顯示RHVD瓣膜間質(zhì)細胞表面分布的IFN-γ和TNF-α受體密度較高,而且這種表達是血清依賴性的;成功構建雙軸周期性壓力裝置;IFN-γ、TNF-α的阻斷性抗體能夠降低TN-C的轉錄,用不同的蛋白激酶
5、抑制劑,我們發(fā)現(xiàn)機械力、TNF-α、IFN-γ通過RHoA/ROCK途徑誘導TN-C的轉錄。同時,p38MAPK也參加了IFN-γ和TNF-α誘發(fā)TNC的表達。此外,TNF-α也通過PKC和ERK途徑誘發(fā)TN-C的表達。
結論:1.TN-C能作為RHVD血清活性生物標志物;2.風濕熱能夠改變瓣膜間質(zhì)細胞表型;3.非風濕性瓣膜間質(zhì)細胞少量組成性表達TN-C。在風濕性瓣膜炎的發(fā)病過程中,Th1樣細胞因子IFN-γ,TNF-α和機械
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