K-ras基因突變和PTEN蛋白表達(dá)對(duì)用Cetuximab治療的中國(guó)晚期大腸癌患者預(yù)后的影響.pdf

1、1.研究背景： 在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國(guó)家，大腸癌居惡性腫瘤的第二位，發(fā)病率呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。大腸癌的治療在過去20年中發(fā)展很快，從開始的5-FU單藥到近年來草酸鉑、伊立替康、卡培他濱以及一些新的分子靶向藥物等的相繼問世，使得大腸癌的生存期有了明顯提高。目前，大腸癌的靶向治療已經(jīng)成為臨床研究的熱點(diǎn)。其中針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)途徑的靶向治療發(fā)揮著非常重要的作用。 EGFR是一種分子質(zhì)量為170kDa跨膜糖蛋白，依賴的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2、通路主要有Ras→Raf→MAPK途徑和PI3-K/AKT途徑，這些通路的激活可以促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、浸襲及新生血管形成，抑制細(xì)胞凋亡。EGFR在許多上皮來源的腫瘤中有過量表達(dá)，并且EGFR過表達(dá)與預(yù)后不良、無瘤生存期縮短以及耐藥性的產(chǎn)生具有相關(guān)性。 Cetuximab(C225)是一種人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，能與EGFR的內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性的與EGFR的胞外配體區(qū)結(jié)合，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。另外，Ce

3、tuximab可使細(xì)胞停滯于G1/G0期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡和阻斷血管生成。同時(shí)，Cetuximab與多種化療藥物聯(lián)合均有協(xié)同抗腫瘤作用，應(yīng)用于晚期大腸癌的一線、二線、三線治療均已顯示出良好的療效。 遺憾的是Cetuximab只對(duì)部分患者有效，與伊立替康聯(lián)用的有效率僅為23％左右。國(guó)外的研究顯示K—ras基因突變和PTEN蛋白表達(dá)狀態(tài)可作為Cetuximab療效預(yù)測(cè)和選擇患者的指標(biāo)，目前尚沒有亞洲國(guó)家關(guān)于這方面

4、的報(bào)道。因此我們的研究主要是探討探討中國(guó)晚期結(jié)直腸癌患者中的K—ras基因突變和PTEN蛋白表達(dá)狀態(tài)以及與使用Cetuximab患者的療效和預(yù)后的關(guān)系。 2.方法： 回顧性收集70例使用過Cetuximab的晚期結(jié)直腸癌患者的手術(shù)標(biāo)本，采用直接測(cè)序的方法檢測(cè)K—ras基因第12、13密碼子的突變情況；采用免疫組化的方法檢測(cè)PTEN蛋白表達(dá)狀態(tài)。從70例患者中選擇44例二線及二線以后使用Cetuximab的患者分析K—ra

5、s基因突變或PTEN蛋白表達(dá)狀態(tài)是否與患者的療效和預(yù)后相關(guān)。另外，我們隨機(jī)選取100例未使用過Cetuximab并且具有充足手術(shù)標(biāo)本的晚期結(jié)直腸癌患者，分析這100例患者的K—ras基因突變情況以進(jìn)一步驗(yàn)證突變率。 3.結(jié)果： 70例患者中有22例(31.4％)檢測(cè)到K—ras基因突變，其中有l(wèi)8例是發(fā)生在第12密碼子，4例在第13密碼子。PTEN蛋白表達(dá)陽(yáng)性的占47例(67.1％)，其余23例表達(dá)陰性。100例未使用過

6、Cetuximab治療的晚期結(jié)直腸癌患者行K—ras基因突變檢測(cè)發(fā)現(xiàn)29例(29％)患者出現(xiàn)突變，其中23例發(fā)生在12密碼子，其余6例發(fā)生在13密碼子，與前述的70例患者無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.213)。 44例二線及二線以后使用Cetuximab治療的患者中發(fā)生K—ras基因突變的患者為15例，其中沒有有效的患者，而29例野生型K—ras基因患者中有14例對(duì)Cetuximab有效(0％ v48.3％，p=0.001)。K—r

7、as基因突變組患者的PFS和OS分別為13個(gè)周和10個(gè)月；K—ras基因未突變組患者的PFS和OS分別為32個(gè)周和18個(gè)月，P值分別為P=0.066和P=0.001。以上結(jié)果顯示K—ras基因突變和患者使用Cetuximab的療效及不良預(yù)后明顯相關(guān)。同時(shí)29例PTEN蛋白表達(dá)陽(yáng)性的患者中有14例有效，而15例PTEN蛋白表達(dá)陰性的患者均無效，(48.3％v0％，p=0.001)。PTEN蛋白陰性患者組的PFS和OS分別為15個(gè)周和11個(gè)

8、月；PTEN蛋白陽(yáng)性患者組的PFS和OS分別為32個(gè)周和17個(gè)月，P值分別為0.009和0.008。將K—ras基因突變和PTEN蛋白表達(dá)聯(lián)合用于預(yù)測(cè)患者的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，具有2個(gè)好的預(yù)后指標(biāo)組的患者的PFS和OS明顯長(zhǎng)于只有一個(gè)好的預(yù)后指標(biāo)組和無好的預(yù)后指標(biāo)組患者，P值分別為0.003和0.001。多因素生存分析顯示K—ras基因突變情況足患者的OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。皮膚毒性和K—ras基因突變或PTEN蛋白表達(dá)狀態(tài)之間無明顯相關(guān)性。