多佐胺中間體的合成工藝研究.pdf

1、多佐胺是一種治療青光眼的重要藥物,本課題通過(guò)設(shè)計(jì)路線(xiàn)經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)合成多佐胺的重要中間體DZA2-4。首先以3(S)-(噻吩-2-硫代)丁酸甲酯為底物,經(jīng)?；蟪森h(huán)生產(chǎn)合成6(S)-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮(DZA2-2),產(chǎn)物經(jīng)過(guò)提純后純度可以達(dá)到98.5％;第二步是氧化反應(yīng),經(jīng)雙氧水氧化后形成6(S)-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-7,7-二氧化物(DZA2-3)。第三步

2、是還原反應(yīng),在硼氫化鈉的還原下生成了目標(biāo)化合物6(S)-5,6-二氫-4-羥基-6-甲基噻吩并[2,3-b]噻喃-7,7-二氧化物(DZA2-4)。該工藝具有步驟短,產(chǎn)率高,容易實(shí)現(xiàn)等優(yōu)點(diǎn)。相比以前的工藝,在以后的手性拆分過(guò)程中能節(jié)省較多的時(shí)間。
　　 通過(guò)紅外、質(zhì)譜、核磁、高效液相對(duì)所相應(yīng)的化合物進(jìn)行定性定量的分析,確定化合物結(jié)構(gòu)。然后通過(guò)自己設(shè)計(jì)的一系列實(shí)驗(yàn)對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行驗(yàn)證,得到了可能是最佳的反應(yīng)條件。
　　 6(

3、S)-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮(DZA2-2),得出的優(yōu)化條件是:四氯化錫與3(S)-(噻吩-2-硫代)丁酸的比例為0.5:1.0,反應(yīng)溫度0℃,反應(yīng)時(shí)間2h。產(chǎn)物的收率達(dá)96.7%,產(chǎn)物的純度為98.7%。
　　 6(S)-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-7,7-二氧化物,通過(guò)單因素分析得出的優(yōu)化條件可能是:雙氧水與DZA2-2的物質(zhì)的量之比為7.0:1.0,反應(yīng)溫

4、度70℃,反應(yīng)時(shí)間18h。得到的目標(biāo)產(chǎn)物6(S)-甲基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-b]噻喃-4-酮-7,7-二氧化物(DZA2-3)物的收率為78.6%,產(chǎn)物的純度達(dá)96.4%。
　　 6(S)-5,6-二氫-4-羥基-6-甲基噻吩并(2,3-b)噻喃-7,7-二氧化物(DZA2-4),通過(guò)單因素分析得出的優(yōu)化條件是:還原劑硼氫化鈉與DZA2-3的物質(zhì)量之比為0.3:1.0,反應(yīng)溫度5℃,甲醇做溶劑。得到的目標(biāo)產(chǎn)物6(