低位進展期直腸癌新輔助治療多中心臨床研究.pdf

1、背景： 直腸癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，其中低位進展期直腸癌一直是臨床治療的難題，單純手術(shù)治療往往效果不佳，存在根治性切除率低，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高，部分患者不能保肛，5年生存率長期徘徊不前。近年來涌現(xiàn)的新輔助治療逐漸應(yīng)用在胃腸道腫瘤，特別是低位直腸癌患者中應(yīng)用較多。有研究認為新輔助治療能夠降低腫瘤分期、提高治愈性手術(shù)切除率、降低復(fù)發(fā)率以及提高保肛率，并且患者一般可以耐受。但新輔助治療尚缺乏統(tǒng)一的方案，不同方案的療效也不盡相同，

2、目前在國內(nèi)尚未有較大宗病例的聯(lián)合多中心臨床及病理學(xué)方面的系統(tǒng)研究。對低位進展期直腸癌新輔助治療尚需進一步的臨床研究及探討。 目的： 本課題分為四個部分，是從不同角度來探討FOLFOX6方案聯(lián)合中等劑量放療的新輔助治療在低位進展期直腸癌中臨床應(yīng)用的多中心系列研究。(1)探討這一新輔助放化療方案在低位進展期直腸癌患者中應(yīng)用的臨床效果、毒副作用及并發(fā)癥。(2)探討低位進展期直腸癌新輔助放化療后腫瘤的臨床病理學(xué)變化。(3)了解低

3、位進展期直腸癌新輔助治療后腫瘤局部免疫狀態(tài)的改變。(4)了解低位進展期直腸癌新輔助放化療后腫瘤生物學(xué)特性的改變。 資料與方法： 1.研究對象 入選的63例低位進展期直腸癌患者來自2004年8月至2008年10月間中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院(部分資料收集開始于附屬第一醫(yī)院)、廣東省佛山市第一人民醫(yī)院、深圳市第一人民醫(yī)院及深圳市第二人民醫(yī)院。所有患者的入選均經(jīng)多學(xué)科討論研究，確認可選性、臨床分期及治療策略。新輔助治療目的、方

4、案及毒副作用均告知患者及其家屬，患者接受新輔助治療并簽署知情同意書。 2.新輔助放化療方案 所有入選的患者均接受雙腔深靜脈置管以便接受持續(xù)靜脈滴注化療?；煹姆桨笧镕OLFOX6方案。即奧沙利鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸鈣雙周靜脈給藥：奧沙利鉑85mg/㎡靜脈滴注>2小時，第1天；甲酰四氫葉酸鈣400mg/㎡靜脈滴注>2小時，第1天；氟尿嘧啶(5-FU)400mg/㎡靜脈推注，第1d；第1d后，5-FU2.4g/㎡加入化療

5、泵持續(xù)靜脈滴注維持48小時；每2周重復(fù)。每位患者共需接受4個療程的化療。 放療的第1天與第2個療程化療的第1天同步。放療總劑量46Gy，2Gy/次，5次/周，共23次。放療設(shè)備是調(diào)強直線加速器，照射野包括腫瘤原發(fā)灶和區(qū)域淋巴結(jié)。放療結(jié)束后4～8周手術(shù)。 3.直腸癌新輔助治療的臨床觀察 通過螺旋CT、MRI、直腸腔內(nèi)超聲(TRUS)來判斷治療前后患者的臨床分期的變化；統(tǒng)計新輔助治療后的毒副作用、手術(shù)方式、保肛率及并

6、發(fā)癥。 4.觀察新輔助治療后腫瘤臨床病理學(xué)改變 確定新輔助治療后患者的病理分期，并分析術(shù)前臨床分期和術(shù)后病理分期的關(guān)系；觀察患者新輔助治療后腫瘤細胞的變化，了解患者的腫瘤退化分級。并比較患者的病理分期和退化分級的關(guān)系。 5.研究新輔助治療對腫瘤局部免疫功能的影響 通過檢測腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)及樹突狀細胞(DC)來了解新輔助治療后腫瘤局部免疫狀態(tài)的變化。 6.研究新輔助治療后腫瘤細胞生物學(xué)特性

7、的變化 通過腫瘤標本的免疫組化染色，來檢測癌胚抗原(CEA)、增值細胞核抗原(PCNA)及血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)在腫瘤細胞或腫瘤組織中的表達情況，來了解新輔助治療后腫瘤細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力變化。 結(jié)果： 1.新輔助治療患者的耐受情況 63例患者中1例患者因第2次化療后外周血白細胞持續(xù)降低，治療仍不能升高，停止化療，而只行單純放療；1例患者在2次化療、10次放療后出現(xiàn)肺結(jié)核活動而停止治

8、療；尚有1例在2次化療、7次放療后出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移癌且一般情況較差，決定終止治療。其余60例患者，雖然化療過程中部分患者的藥物劑量有所調(diào)整，時間有不同程度的延長，但60例患者均完成了4個療程的化療和同期的放療。大多數(shù)患者可以耐受，出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)，有17人(39例次)發(fā)生，占27.9％(17/61)。以粒細胞減少比例最高，有19.7％(12/61)患者發(fā)生，大多數(shù)患者治療后恢復(fù)。治療方案得以繼續(xù)。 2.手術(shù)及術(shù)后并發(fā)癥

9、60例患者在新輔助治療后接受根治性手術(shù)，其中53例患者接受了保肛術(shù)和全直腸系膜切除，保肛率88.3％(53/60)，其中有19例患者行預(yù)防性回腸造口。7例患者接受了經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)及乙狀結(jié)腸造口。 2例患者術(shù)后發(fā)生吻合口漏；2例患者手術(shù)1個月后出現(xiàn)直腸陰道瘺，1例經(jīng)直腸陰道漏修補術(shù)而愈合，另1例手術(shù)失敗，行長期人工肛。19例行預(yù)防性回腸造口的患者未發(fā)生吻合口漏。 3.新輔助治療后患者的臨床分期和腫瘤距齒狀線距離的變化

10、 對60例完成新輔助治療的患者臨床分期進行評估，結(jié)果為，Ⅰ期：37例；Ⅱ期：12例；Ⅲ期：11例。與患者術(shù)前的臨床分期相比較，43例患者分期下降，降期率為71.7％6(43/60)。T分期有49例下降，下降率81.7％(49/60)，N分期有31例下降，下降率70.5％(31/44)。 60例患者新輔助治療前后腫瘤距齒狀線距離分別為：3.10±0.54，3.80±1.11。兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。新輔助治療后腫瘤距齒狀線

11、距離平均提高0.70cm。 4.新輔助治療術(shù)后的病理分期和腫瘤的退化分級 60例直腸癌患者新輔助治療后病理分期為，T0N0M0，9例；Ⅰ期，25例；Ⅱ期，9例；Ⅲ期，17例。和患者的術(shù)前臨床分期相比不完全一致。 60例直腸癌患者新輔助治療后腫瘤退化分級為，TRG1：15例(25.0％)，TRG2：29例(48.3％)，TRG3:16例(26.7％)。腫瘤總的退化率為73.3％(TRG1+TRG2：44例)。將腫瘤

12、病理分期和退化分級相比發(fā)現(xiàn)分期越高，則退化分級越差；腫瘤退化分級為TRG1級的其病理分期未見Ⅲ期的。 5.新輔助治療對患者腫瘤局部免疫狀況的影響 研究組(接受新輔助治療)的TIL反應(yīng)情況為：0度15例，Ⅰ度18例，Ⅱ度14例，Ⅲ度13例，TIL反應(yīng)陽性率為75.00％(45/60)；對照組(未接受新輔助治療)的TIL反應(yīng)情況為0度6例，Ⅰ度11例，Ⅱ度16例，Ⅲ度27例，TIL反應(yīng)陽性率為90.00％(54/60)，兩組

13、TIL反應(yīng)情況的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=10.58，P=0.014)比較有顯著性。研究組60例患者的樹突狀細胞均數(shù)為(36.85±11.17)/HPF，對照組患者的樹突狀細胞均數(shù)為(26.50±7.68)/HPF，后者高于前者，兩組差異比較有統(tǒng)計學(xué)意義(F=34.994，P<0.001)。 6.新輔助治療后患者腫瘤生物學(xué)特性的變化 研究組與對照組CEA、PCAN、VEGFR2的陽性率分別為：83.33％(50/60) v

14、s98.33％(59/60)；83.33％(50/60) vs96.67％(58/60)；46.67％(28/60) vs81.67％(49/60)。與對照組比較，研究組的CEA、PCNA及VEGFR2表達均呈顯著性降低，兩者比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.08，P=0.028；χ2=9.51，P=0.023；χ2=16.32，P=0.001)。 結(jié)論： 1.FOLFOX6方案聯(lián)合放療的新輔助治療，可使部分低位進展期直腸

15、癌患者獲得降期，根治性切除率、保肛率提高，毒副作用在可控的范圍之內(nèi)。 2.低位進展期直腸癌新輔助治療后的臨床分期對進一步治療的指導(dǎo)價值有限。 3.新輔助治療后患者的腫瘤退化分級對臨床進一步治療可起到指導(dǎo)作用。 4.預(yù)防性回腸末端造口，對于預(yù)防新輔助治療后吻合口漏的發(fā)生有一定價值，建議必要時采用。 5.FOLFOX6方案聯(lián)合放療的新輔助治療，可使腫瘤的局部腫瘤浸潤淋巴細胞減少，樹突狀細胞增加，對患者腫瘤局部