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文檔簡介
1、目的:本研究從香蘭素衍生物中篩選抑制DNA-PKcs活性及抗癌細(xì)胞增殖更強(qiáng)的衍生物,且探討其作用機(jī)理,旨在發(fā)現(xiàn)新的靶向性抗癌活性化合物。 方法:采用MTY法、細(xì)胞克隆形成法和單細(xì)胞電泳檢測化合物對細(xì)胞增殖活性、輻射敏感性和DNA損傷的影響;以p53蛋白特異肽段作為底物,32T-ATP摻入的磷酸化反應(yīng)檢測化合物對DNA-PKcs激酶活性的影響;流式細(xì)胞術(shù)、Hoechst33258熒光染色及DNALadder等檢測細(xì)胞凋亡,透射電鏡
2、觀測HepG2細(xì)胞自吞噬死亡;用原位免疫熒光雜交和激光共聚焦顯微鏡觀察紡錘體結(jié)構(gòu);熒光探針標(biāo)記檢測細(xì)胞內(nèi)ROS變化;Westernblot檢測化合物作用后凋亡相關(guān)蛋白和PBK/Akt信號通路相關(guān)蛋白變化。 結(jié)果:篩選出抑制多種來源癌細(xì)胞增殖的香蘭素衍生物BVAN3208,并申請了國家發(fā)明專利;結(jié)果表明BVAN3208介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)DNA-PKcs的降解,抑制DNA-PKcs激酶活性;BVAN3208對所測試的近十余種癌細(xì)胞有顯著殺傷
3、效應(yīng),對正常肝細(xì)胞L02和正常人淋巴母細(xì)胞的毒性顯著低于癌細(xì)胞;BVAN3208誘發(fā)細(xì)胞ROS水平增高和DNA損傷,誘發(fā)多種腫瘤細(xì)胞G2/M期阻滯及凋亡,破壞紡錘體的結(jié)構(gòu),誘發(fā)細(xì)胞自吞噬死亡和有絲分裂災(zāi)難性死亡;BVAN3208抑制Akt蛋白磷酸化,影響Akt/GSK3β和Akt/Bad信號通路。 結(jié)論:篩選出具有明顯抑制癌細(xì)胞增殖和輻射增敏作用的香蘭素衍生物BVAN3208,驗證了BVAN3208作為DNA-PKcs抑制劑是一
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