幾個系列抗Ⅱ型糖尿病藥物的合成與分析.pdf

1、糖尿病是一種嚴(yán)重危害人們健康的常見慢性疾病，是導(dǎo)致人類死亡的第三位因素，僅次于心腦血管疾病和腫瘤。近年來出現(xiàn)了很多治療糖尿病的新藥，但大部分都具有明顯的毒副作用。尋找高效低毒又無副作用的新型藥物，仍然是化學(xué)與藥學(xué)工作者的艱巨任務(wù)。本論文綜述了糖尿病致病因素、治療措施及市場狀況，針對與糖尿病及其發(fā)病機制密切相關(guān)的靶標(biāo)蛋白質(zhì)分子(PPARα、PPARγ)進行計算機輔助藥物設(shè)計，實現(xiàn)了目標(biāo)化合物的成功合成，再應(yīng)用體外并行高通量細(xì)胞篩選模型對所

2、合成的化合物進行生物活性篩選，以期得到有較高的生物活性并且藥理作用機制新穎的原創(chuàng)性藥物小分子結(jié)構(gòu)。 本論文的主要內(nèi)容和研究結(jié)果如下：1.2-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸衍生物的合成與分析。采用2，5-二甲基-2,5-己二醇、苯酚、1，2-二溴乙烷、對羥基苯甲醛、丙二酸二甲酯等常見易得的試劑，利用Knoevenagel反應(yīng)、Williamson合成反應(yīng)、Pa-C催化加

3、氫等反應(yīng)條件溫和且收率高的反應(yīng)方法，合成了2-{4-[2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸二甲酯等一系列五個化合物，經(jīng)6～9步反應(yīng)，總產(chǎn)率約22％左右，反應(yīng)具有一定綠色化學(xué)特性。對目標(biāo)分子進行了譜圖分析，確認(rèn)了化合物結(jié)構(gòu)。生物活性測試結(jié)果表明：PPARα活性與羅格列酮基本相當(dāng)，有的略高于羅格列酮；PPARγ活性只有羅格列酮的50-60％，有待進一步結(jié)構(gòu)改造。 2.2-{4-[2-(

4、5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸衍生物的合成與分析。以5,6,7,8-四氫-2-萘酚、1，2-二溴乙烷等常見易得的試劑，選擇Knoevenagel反應(yīng)、Williamson合成反應(yīng)、Pa-C催化加氫等反應(yīng)條件寬容而收率高的反應(yīng)方法，合成了2-{4-[2-(5,6,7,8-四氫-2-萘氧基)乙氧基]芐基}丙二酸二甲酯等一系列五個化合物，經(jīng)4～7步反應(yīng)，總產(chǎn)率約32％左右。并進行了結(jié)構(gòu)鑒定和生物活性測試，PPARα活性

5、則普遍高于羅格列酮，為其活性的3-5.5倍；PPARγ活性有所提高，有的化合物高濃度下的活性是羅格列酮的1.3倍；。 3.含三環(huán)取代基的酪氨酸衍生物的合成與分析。采用L-酪氨酸甲酯、苯?；?、1，2-二溴乙烷和咔唑等三環(huán)類化合物合成，借助脫水反應(yīng)、Williamson合成反應(yīng)和相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)，經(jīng)3步反應(yīng)，總產(chǎn)率約3.4％。生物活性篩選表明，PPARα活性普遍高于羅格列酮，為其活性的2-4.2倍；PPARγ活性也有提高，約為羅格

6、列酮的1-1.9倍。 4.三環(huán)取代的乙氧基芐基丙二酸衍生物的合成與分析。采用1，2-二溴乙烷、對羥基苯甲醛、丙二酸二甲酯和咔唑等三環(huán)類化合物，利用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)、Williamson合成反應(yīng)、Knoevenagel反應(yīng)、Pa-C催化加氫等反應(yīng)方法合成，經(jīng)4～7步反應(yīng)，總產(chǎn)率為18％左右，合成具有綠色化學(xué)的特點。生物活性篩選表明：在低濃度下的PPARα活性高于羅格列酮；PPARγ活性約為羅格列酮的50％，有必要進一步結(jié)構(gòu)修飾與活性