雷公藤多甙聯(lián)合舒利迭治療哮喘的臨床療效觀察及機(jī)制探討.pdf

1、目的與意義：
　　支氣管哮喘(以下簡稱“哮喘”)是氣道慢性非特異性炎癥，由多種炎性細(xì)胞參與，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、胸悶、咳嗽和呼吸困難,是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病。近年的研究表明，多種細(xì)胞及其組份參與了哮喘氣道炎癥的形成，為抗炎治療策略提供了重要依據(jù)。吸入糖皮質(zhì)激素可抑制多種炎癥因子，包括細(xì)胞因子、炎性酶、粘附分子、趨化因子、炎性介質(zhì)等；長效β2受體激動劑除具有明顯擴(kuò)張支氣管，降低氣道阻力的作用外，尚有抗炎作用。β2受體激動

2、劑增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，可激活蛋白激酶A(PKA)及有絲分裂原激活蛋白激酶(MAPK)，從而加速糖皮質(zhì)激素受體核轉(zhuǎn)移。而糖皮質(zhì)激素抑制G蛋白受體激酶2(GRK-2，即β-受體激酶)，使β2受體不易磷酸化，從而保持活性。糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑間存在的相互補(bǔ)充和相互協(xié)同效應(yīng)促使了舒利迭(沙美特羅/丙酸氟替卡松)等產(chǎn)品的問世。雷公藤是常用的具有免疫抑制作用的中藥，被認(rèn)為具有糖皮質(zhì)激素樣治療作用，而無糖皮質(zhì)激素樣副作用的中藥，已成功地用于

3、兒童類風(fēng)濕病、腎病綜合征、腎炎性腎病等自身免疫性疾病的治療，在難治性哮喘的治療、急性肺損傷的防治中亦取得了較好的療效。本實(shí)驗(yàn)旨在從臨床療效，細(xì)胞因子等方面來比較舒利迭聯(lián)合雷公藤多甙治療哮喘與單純吸入舒利迭治療哮喘，為更好的應(yīng)用雷公藤多甙防治哮喘提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
　　病人的選擇與分組：
　　觀察對象42例，均來自西京醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診2008年3月至6月就診的急性發(fā)作期哮喘患者，隨機(jī)分為甲、乙兩組。甲組(舒利迭吸入治療組)21例,

4、平均年齡37.5±12.1歲;乙組(吸入舒利迭聯(lián)合口服雷公藤多甙片治療組)21例,平均年齡35.0±11.7歲。兩組患者的性別、年齡及哮喘病程構(gòu)成比經(jīng)X2檢驗(yàn),差異無顯著性(p>0.05)，具有可比性，且肝功化驗(yàn)均為正常。
　　藥物使用方法：雷公藤多甙片(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z31020415)用法用量：口服，按體重一次0.3-0.5㎎/㎏，3/日，飯后服。舒利迭(沙美特羅替卡松吸入劑)(葛蘭素史克公司

5、)用法用量：吸入，50μg/250μg，2/日，用完漱口。
　　研究方法：
　　收集42例哮喘患者的基本信息(含肺功能、ACQ評分表)及晨起靜脈血。研究歷時三個月，比較試驗(yàn)前后：
　　(1)CD4+CD25+Treg細(xì)胞、Foxp3占CD4+細(xì)胞的百分率(采用流式細(xì)胞儀分析)。
　　(2)IL-4、IL-5、IFN-γ、IL-10、TGF-β（利用定量酶聯(lián)檢測試劑盒檢測)。
　　(3)臨床療效：按試驗(yàn)前后A

6、CQ評分變化進(jìn)行評定。評定標(biāo)準(zhǔn)：<0.75,完全控制；>1.5，未控制0.75—1.5，良好控制；
　　(4)肝功能改變。
　　應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行處理。甲、乙兩組組內(nèi)比較分別采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)，檢查結(jié)果使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示。直線相關(guān)xs±分析外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞百分率與細(xì)胞因子水平間相關(guān)性,p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：
　　1.治療有效率

7、>　　甲組治療后達(dá)完全控制者12例，良好控制者7例，未控制者2例，總有效率為90％；乙組完全控制者18例，良好控制者2例，未控制者1例，總有效率為95％。兩組的總有效率無明顯差異，但乙組的完全控制率明顯高于甲組(p﹤0.05)。見表1。
　　表1.甲、乙兩組療效觀察表
　　※:與甲組比差異顯著，p﹤0.05。
　　2.治療前、后肺功能變化
　　治療前甲、乙兩組間FEV1％Pred和PEF％Pred均無顯著性差異(

8、p分別>0.05)。治療后上述指標(biāo)均明顯改善（p均<0.05），但乙組經(jīng)治療后FEV1和PEF增加幅度高于甲組(見表2)。經(jīng)治療后甲、乙兩組ACQ評分(平均分)均得以改善，差異有顯著性意義(p<0.05)，但乙組改善更為明顯(表2)。
　　表2.甲、乙兩組治療前后肺功能變化(％)xs±
　　※與本組治療前后對比，p<0.05;
　?。山M間治療后對比，p<0.05。
　　3.治療前后CD4+CD25+Treg及F

9、oxp3+細(xì)胞的變化
　　組別完全控制良好控制未控制總有效率（％）甲組
　　12
　　7
　　2
　　90
　　乙組
　　18※
　　2
　　1
　　95
　　觀察指標(biāo)
　　甲組
　　乙組
　　治療前
　　治療后
　　治療前
　　治療后
　　FEV1占預(yù)計(jì)值百分比74.49±9.3690.4±11.10※75.06±10.4

10、>　　97.90±12.10※＃
　　PEF占預(yù)計(jì)值百分比69.71±4.07
　　92.4±16.7※68.25±4.36
　　113.6±13.9※＃
　　ACQ評分表平均得分
　　2.69±0.7
　　1.13±0.20※
　　2.63±0.7
　　0.63±0.40※＃
　　使用流式細(xì)胞儀檢測治療前后哮喘患者外周血CD4+CD25+Treg及Foxp3+的變化，以占CD4+細(xì)

11、胞的百分率表示(見表3)。治療前，甲、乙兩組患者CD4+CD25+Treg及Foxp3+細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的百分率非常低，兩組差異沒有顯著性意義(p>0.05)。治療后，兩組百分率均較治療前升高，但乙組比甲組增高更為明顯，差異顯著(p<0.05)。
　　表3.治療前后，甲、乙兩組CD4+CD25+Treg及Foxp3+細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的百分率
　　▽：p＜0.05，甲乙兩組組內(nèi)治療前后比較；
　　*：p＜0.05，甲

12、、乙兩組治療后比較。
　　4.治療前后血清細(xì)胞因子水平的變化
　　甲、乙兩組患者治療前后血清因子水平的變化(見表4)。經(jīng)治療兩組患者IL-4、5均明顯降低(p均<0.05)；然而，乙組降低更為明顯，差異有顯著意義(p均<0.05)。甲、乙兩組治療后IFN-γ的含量均明顯升高(p<0.05)，尤以乙組明顯(p<0.05)。乙組治療后IL-10、TGF-β均升高(p均<0.05)，但甲組則差別并不明顯(p>0.05)。
　

13、　表4.甲、乙兩組治療前后IL-4、5、10,TGF-β和IFN-γ血清水平的變化
　　△：p<0.05，同組間治療前后比較；
　　組別
　　CD4+CD25+Treg（％）
　　Foxp3（％）
　　治療前
　　治療后
　　治療前
　　治療后
　　甲組
　　1.45±0.56
　　5.35±0.74▽
　　0.92±0.12、
　　4.38±0.72▽

14、>　　乙組
　　1.44±0.58
　　6.97±0.87▽*
　　1.02±0.36、
　　5.98±0.63▽*
　　觀察指標(biāo)
　　甲組
　　乙組
　　治療前
　　治療后
　　治療前
　　治療后
　　IL-4（pg/ml）
　　104.03±15.57
　　87.53±4.98△
　　102.40±13.99
　　66.56±5.44△*

15、
　　IL-5（pg/ml）
　　104.96±15.32
　　88.93±7.06△
　　105.96±13.82
　　71.63±5.33△*
　　IL-10（pg/ml）
　　21.60±8.50
　　26.10±9.02△
　　20.9±8.30
　　34.2±11.17△*
　　TGF-β（pg/ml）
　　40.25±11.7348.51±20.38△<

16、br>　　33.95±9.7670.54±24.56△*
　　IFN-γ（pg/ml）
　　0.42±0.21
　　0.67±0.12△
　　0.38±0.15
　　0.87±0.11△*
　　*：p<0.05，不同組間治療后比較。
　　5.外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞百分率與血清細(xì)胞因子相關(guān)性分析
　　經(jīng)spearman’s相關(guān)性分析,哮喘患者Foxp3+細(xì)胞占CD4+細(xì)胞的百分

17、率與CD4+CD25+Treg占CD4+細(xì)胞呈高度正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.698。治療后兩組CD4+CD25+Treg百分率、Foxp3+細(xì)胞明顯增加,并且與IL-10、TGF-β、IFN-γ細(xì)胞因子表達(dá)呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)為0.474；與IL-4、5水平呈負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)-0.542。
　　結(jié)論：
　　1.雷公藤多甙片聯(lián)合舒利迭治療慢性哮喘，療效優(yōu)于單純吸入舒利迭組。
　　2.雷公藤多甙能誘導(dǎo)CD4+CD25+Treg分