阿托伐他汀強(qiáng)化降脂對(duì)冠心病高危患者的內(nèi)皮功能與頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的影響.pdf

1、背景： 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是一種多危險(xiǎn)因素影響的常見疾病，其高?；颊卟∷缆?、致殘率高。近年來對(duì)冠心病防治的重點(diǎn)已逐漸轉(zhuǎn)移至一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。有研究表明，內(nèi)皮功能障礙是冠心病的臨床前期的標(biāo)志，而頸動(dòng)脈內(nèi)．中層厚度(IMT)，增加可作為冠心病患病率及病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。阿托伐他汀作為新型組織選擇性3一羥基3．甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，能在降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL-C)膽固醇的同

2、時(shí)，發(fā)揮其非調(diào)脂作用，改善內(nèi)皮功能、降低血小板聚集性和血栓沉積，減輕血管炎癥反應(yīng)，能更有效地降低冠心病發(fā)病率、冠脈事件發(fā)生率和提高生存率。 目的： 探討阿托伐他汀強(qiáng)化降脂與常規(guī)劑量降脂對(duì)冠心病高危患者內(nèi)皮功能及頸動(dòng)脈IMT的影響。 方法： 入選標(biāo)準(zhǔn)：選擇2005年3月．2006年3月我科住院的冠心病高?；颊撸喊ü谛牟〖肮谛牟〉任０Y患者，冠心病等危癥是指，發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者等同，即10

3、年內(nèi)患“硬性冠心病”(指心肌梗死和冠脈死亡)危險(xiǎn)大于20％者，包括：①糖尿?。虎趧?dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式(周圍動(dòng)脈性疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈疾病)，③存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素，估計(jì)10年冠心病危險(xiǎn)大于20％者；并且低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3．4mmol/L。 入院前停服降脂藥物大于4周，共入選81例，其中男性49，女性32例，年齡為45-78歲；平均年齡(63.82±8.69)。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外懷孕或哺乳期婦女；原發(fā)

4、性甲狀腺功能減(TSH>5.5mU/L)；腎病綜合征或腎功能損害，尿素氮(BUN)≥10.71mmol/L(30mg/dL)或肌酐(Cr)≥176μmol/L(2.0mg/dL)；阻塞性黃疸，活動(dòng)性肝病，慢性肝炎或肝功能不全，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于或等于正常上限3倍，或高膽紅素血癥；肌病，肌酸激酶(CK)超過正常上限5倍或不明原因的CK升高；有酗酒或藥物濫用史；對(duì)他汀類藥物過敏或有禁忌癥者；仍在服用以下任何

5、藥物者：調(diào)血脂藥，免疫抑制劑，其他已知影響血脂水平或與研究藥物存在相互作用或影響臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(如紅霉素，異維A酸，類固醇藥物)，已知與他汀類藥物合用增加橫紋肌溶解危險(xiǎn)的藥物；嚴(yán)重肺部疾病；惡性腫瘤(除外可治愈的皮膚癌癥)；慢性胰腺炎；膠原病。 按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)將81例患者分為10mg/d阿托伐他汀組(入選40例，其中男性25例，女性15例，平均年齡63.56±8.47歲)，及40mg/d阿托伐他汀組(入選41例，其中男性24

6、例，女性17例，平均年齡64.13±8.04歲)。兩組均每晚頓服一次。服藥期間患者飲食習(xí)慣和生活方式基本不變。如AST或ALT大于或等于正常上限3倍，可減少藥量或停止藥物。CK超過正常上限10倍應(yīng)停藥。 檢測(cè)治療前及治療后1、3、6個(gè)月時(shí)血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血糖(GLU)、激酸肌酶(CK)和肝腎功能。血脂測(cè)定采用酶法在全自動(dòng)生化儀測(cè)定血清TC

7、、TG、GLU、CK和肝腎功能，免疫比濁法測(cè)定血清HDL-C。按Friedewald公式計(jì)算血LDL-C濃度。LDL-C：LDL-C=TC--HDL.C--TG/2.2(如TG值>4.52 mmol/L，不采用此公式，采用免疫比濁法)。每次取血化驗(yàn)前1天晚上不宜進(jìn)高脂飲食及飲酒，晚餐后不宜再進(jìn)食，保證空腹12h以上，抽取靜脈血測(cè)定血脂。測(cè)定治療前及治療后6個(gè)月及12個(gè)月肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)舒張功能。肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)舒張功能的測(cè)定，采用德國SEQ

8、UOIAS-512型超聲診斷儀，參照Celermajor等方法。檢測(cè)時(shí)患者取仰臥位，右上肢外展15度，用二維超聲成像縱向掃描肘上2～15cm的肱動(dòng)脈，于心室舒張末期測(cè)量前后內(nèi)膜之間的垂直距離，測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值為肱動(dòng)脈內(nèi)徑。每例受試者分別測(cè)量其基礎(chǔ)狀態(tài)、反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈的內(nèi)徑。受試者測(cè)試前休息10min，在測(cè)定基礎(chǔ)值(D0)后進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn),將血壓計(jì)袖帶置于肘下，充氣加壓300mmHg，4min后放氣減壓，60～90s內(nèi)測(cè)肱

9、動(dòng)脈的內(nèi)徑(D1)。反應(yīng)性充血后內(nèi)徑的變化(D1-D0)/D0<'*>100％，代表肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)。在測(cè)試過程中，超聲探頭處于固定位置，每次測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑均取同一部位。 測(cè)定治療前及治療后6個(gè)月及12個(gè)月頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的變化。頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)采用德國SEQUOIAS-512型超聲診斷儀，行兩側(cè)頸動(dòng)脈檢查，由專人測(cè)定，探頭頻率7.0MHZ。患者仰臥位，從鎖骨的內(nèi)側(cè)端橫向掃查頸總動(dòng)脈，在心室舒張末期(即

10、同步ECG波時(shí))固定頸動(dòng)脈竇以下1cm處的圖像，每側(cè)測(cè)3個(gè)心動(dòng)周期，頸總動(dòng)脈后壁表現(xiàn)為由相對(duì)較低回聲分隔的2條平行亮線，取其間垂直距離計(jì)算左右兩側(cè)頸動(dòng)脈測(cè)量的6次檢測(cè)平均值即為頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(IMT)，IMT≥0.9mm即為增厚。同時(shí)并記錄各項(xiàng)指標(biāo)及不良反應(yīng)(頭暈、肌痛、胃腸道反應(yīng)等)。 所用數(shù)據(jù)輸入SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X

11、<'2>檢驗(yàn)。P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 1 兩組間基線年齡、性別、疾病種類、體重指數(shù)等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)，兩組資料均衡，具有可比性。(見table 1) 2 治療第1、3、6個(gè)月時(shí)，與治療前相比，兩組TC、LDL-C、TG水平均有顯著性差異(P均<0.01)。兩組HDL-C水平與治療前相比均有升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均>0.05)。(見table2)兩組組間比較：治療第1、3、6個(gè)月時(shí)，40

12、mg/d組降低LDL-C較10mg/d組更顯著(40.78％VS 31.71％，P<0.05；47.17％vs 36.27％，P<0.01：49.14％VS 38.04％，P<0.01)。40mg/d組降低TC也較10mg/d組顯著(32.83％vs 25.13％，P<0.01；36.85％vs 28.01％，P<0.01；37.69％vs 29.37％，P<0.01)。TG兩組間同期相比無顯著性差異(21.69％vs15.95％，P>

13、0.05；26.79％vs 19.68％，P>0.05；26.98％vs20.74％，P>0.05)。HDL-C兩組間同期相比無顯著性差異(2.61％vs 4.27％，P>0.05；3.48％vs 5.13％，P>0.05；3.48％vs 5.98％，P>0.05)。 3 治療第6、12個(gè)月時(shí)，兩組FMD均較治療前明顯改善(P<0.05)，12個(gè)月較6個(gè)月時(shí)改善更為明顯(P<0.05)。兩組組間比較：治療第6、12個(gè)月時(shí)FMD

14、比較，40mg/d組改善更為明顯(P<0.05)。 4 治療后6個(gè)月，10mg/d組IMT較治療前有所改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療后12個(gè)月較治療前及治療后6個(gè)月明顯改善(P<0.05)。40mg/d組治療第6、12個(gè)月時(shí)，IMT均較治療前明顯改善(P<0.05)，12個(gè)月較6個(gè)月時(shí)改善更為明顯(P<0.05)。兩組組間比較：治療后12個(gè)月IMT比較，40mg/d組改善更為明顯(P<0.05)。(見table 3)

15、。 5 單因素相關(guān)分析顯示，基線FMlD與IMT數(shù)值無相關(guān)關(guān)系(r=0.0685,p>0.05)；兩組用藥6個(gè)月后，F(xiàn)MD及IMT改善的程度與患者LDL-C降低的程度亦無相關(guān)關(guān)系(r分別為-0.06和0.1188，p值均>0.05)(見Fig.1、2、3) 6 服藥第1、3、6個(gè)月時(shí)復(fù)查肝功能，40mg/d組ALT及AST值升高率高于10mg/d組，但兩組間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。檢測(cè)CK兩組均無超出正常上限者。兩組均無橫紋