中國人群胰腺癌死亡率葉酸代謝基因MTHFR、MS、TS多態(tài)性與胰腺癌的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分胰腺癌是目前已知的惡性度最高的腫瘤之一,其死亡和發(fā)病之比為0.99:1.在美國,每年至少有27000人死于胰腺癌,居癌癥死亡的第四位.在中國,關(guān)于胰腺癌死亡的零星報(bào)道顯示,部分地區(qū)胰腺癌死亡率已呈逐漸上升趨勢(shì),但關(guān)于全國胰腺癌死亡率的流行病學(xué)研究尚未見報(bào)道.本研究以1989年重建的中國疾病監(jiān)測(cè)點(diǎn)監(jiān)測(cè)的1991-2000年10年的人口及死亡資料為基礎(chǔ),對(duì)全國城市和農(nóng)村不同年齡、性別、不同地區(qū)人群胰腺癌死亡的分布特征進(jìn)行了描述.結(jié)果

2、顯示:1991-2000年10年間,全國疾病監(jiān)測(cè)系統(tǒng)1000萬監(jiān)測(cè)人口胰腺癌報(bào)告死亡率、校正死亡率及年齡標(biāo)化死亡率分別由1991年的1.46/10萬、1.75/10萬及2.18/10萬增加至2000年的2.38/10萬、3.06/10萬及3.26/10萬.胰腺癌主要危及中老年,69.62%的病例發(fā)生在60歲及以上人群;男性死亡率高于女性,但10年間死亡率性別比呈逐漸下降的趨勢(shì);胰腺癌死亡率東北和華東地區(qū)要高于華北、華中、華南、西北及西南

3、地區(qū),城市高于農(nóng)村2~4倍.本研究結(jié)果提示:中國胰腺癌死亡率在1991-2000年間呈上升趨勢(shì),在未來可能將繼續(xù)增長.第二部分來自隊(duì)列研究和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究結(jié)果提示葉酸攝入狀態(tài)及血漿葉酸水平與胰腺癌發(fā)生呈負(fù)相關(guān).葉酸攝入不足或葉酸代謝通路上酶的活性改變均可導(dǎo)致DNA低甲基化或DNA損傷,致使腫瘤易感性增加.本研究采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究(胰腺癌新發(fā)病例101人,對(duì)照337人),探討葉酸代謝基因MTHFR、MS及TS基因多態(tài)與胰腺癌易感

4、性的關(guān)系.結(jié)果顯示:攜帶MTHFR-677 CT及TT基因型者發(fā)生胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)是CC基因型個(gè)體的2.17(95%CI,1.26-3.85)及3.53(95%CI,1.85-6.84)倍,呈明顯的等位基因-效應(yīng)關(guān)系;本研究未觀察到MTHFR 1 298多態(tài)單獨(dú)對(duì)胰腺癌發(fā)生的影響,但發(fā)現(xiàn)它與C677T有聯(lián)合作用.同時(shí),我們還發(fā)現(xiàn)MTHFRCT與TT基因型與吸煙、飲酒有明顯的正向交互,產(chǎn)生交互作用的ORint分別為1.78(P=0.001)和1

5、.17(P=0.044).TS基因多態(tài)也與胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),攜帶3Rc/3Rc基因型者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是其余基因型者的2.72(95%CI,1.20-6.37)倍;研究結(jié)果還顯示TS 3Rc/3Rc基因型與吸煙存在著正向交互,產(chǎn)生交互作用的ORint為1.78(P=0.0044).將MTHFR-677與TS基因多態(tài)聯(lián)合分析結(jié)果顯示,以同時(shí)攜帶MTHFR 677CC及TS 3Rg/3Rg基因型者為對(duì)照,攜帶MTHFR 677CC和3Rc

6、/3Rc基因型者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加到6.66(95%CI,1.11-40.0)倍;攜帶MTHFR 677CT或TT以及TS 3Rg/3Rg基因者風(fēng)險(xiǎn)增加到6.92(95%CI,1.37-34.92)倍,MTHFR 677CT或TT及3Rc/3Rc者風(fēng)險(xiǎn)增加到11.76(95%CI,2.38-58.14)倍,呈明顯的上升趨勢(shì)(趨勢(shì)性檢驗(yàn)P=0.0003),提示在胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中兩基因多態(tài)間存在著協(xié)同作用.另外,本研究尚不能證實(shí)MS 27

7、56GG基因型與胰腺癌之間存在有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián).以上這些研究結(jié)果表明,葉酸代謝酶基因與胰腺癌存在顯著關(guān)聯(lián),其變異是決定胰腺癌遺傳易感性的重要因素.第三部分環(huán)境致癌物所導(dǎo)致的DNA損傷在胰腺癌變過程中扮演著重要的角色.DNA損傷修復(fù)能力下降可導(dǎo)致癌癥易感性增加.DNA修復(fù)基因的多態(tài)性與人體DNA修復(fù)能力的差別有關(guān),進(jìn)而推測(cè)可能與胰腺癌的易感性有關(guān).本研究采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究(胰腺癌新發(fā)病例101人,對(duì)照337人),探討堿基切除

8、修復(fù)相關(guān)基因XRCC1及核酸切除修復(fù)基因XPC基因多態(tài)與胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在關(guān)聯(lián).結(jié)果顯示:經(jīng)年齡、性別及吸煙、飲酒狀態(tài)調(diào)整后,攜帶399Arg/Gln及Gln/Gln基因型的個(gè)體較399Arg/Arg者發(fā)生胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)有所降低,OR值分別為0.83(95%CI,0.52-1.34)和0.64(95%CI,0.21-1.66),但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平.同時(shí)也沒有發(fā)現(xiàn)XRCC1 Arg194Trp基因多態(tài)與胰腺癌的發(fā)生存在關(guān)聯(lián).而