自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療肝硬化的療效及影響因素分析.pdf

1、目的：肝硬化(Liver Cirrhosis，LC)是臨床常見(jiàn)疾病，常因上消化道出血、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、肝性腦病、肝癌、肝腎綜合征等一個(gè)或多個(gè)并發(fā)癥而死亡。2010年全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告顯示，全球有超過(guò)數(shù)百萬(wàn)人因LC而死亡，肝病已成為全球發(fā)病和死亡的主要原因之一。近年來(lái)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells，BM-MSCs)移植已運(yùn)用于肝臟疾病的治療，但目前其療效和安全性仍存在爭(zhēng)議。本

2、課題研究目的是探討B(tài)M-MSCs移植治療LC患者的療效及其影響因素和安全性。
　　方法：⑴Meta分析：系統(tǒng)檢索the Cochrane Library、Pub-Med和EM-BASE數(shù)據(jù)庫(kù)和手工查閱相關(guān)期刊，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2014年2月，收集BM-MSCs移植治療LC患者的相關(guān)文章共78篇，病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)采用Review Manager5.1軟件分析，治療前后數(shù)據(jù)比較采用Meta-Analyst3.13軟件分析。⑵臨床病例對(duì)

3、照研究：收集2007至2012年在我院行BM-MSCs移植聯(lián)合基礎(chǔ)治療的121例LC患者為治療組，在符合BM-MSCs移植納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)并具有合理基礎(chǔ)治療的前提下，設(shè)立年齡、性別、病種為匹配變量，進(jìn)行1:1的傾向性評(píng)分匹配建立對(duì)照組。采用t檢驗(yàn)比較治療組與對(duì)照組間不同隨訪點(diǎn)的生化、凝血功能和肝臟纖維指標(biāo)的差異，通過(guò)單因素和logistics回歸分析影響移植療效的相關(guān)因素，以及移植對(duì)肝癌發(fā)生的影響，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行3

4、6月的生存分析。
　　結(jié)果：①M(fèi)eta分析：共納入5個(gè)研究，其中2個(gè)病例對(duì)照研究的數(shù)據(jù)合并顯示，終末期肝病模型(the Model for End-stage Liver Disease，MELD)評(píng)分在第2、4、24周治療組與對(duì)照組的均數(shù)差分別為-1.23[95％CI:-2.45-(-0.01)],-1.87[95%CI:-3.16-(-0.58)],-2.01[95%CI:-3.35-(-0.68)]，差異顯著(均P<0.05

5、)。單治療組研究數(shù)據(jù)合并顯示血清白蛋白(Albumin，ALB)在術(shù)后第8、16、24和48周與術(shù)前均數(shù)差分別為-0.28,2.60,5.28,4.39g/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶(Alanine Transaminase，ALT)、總膽紅素(Total Bilirubin，TBIL)、凝血酶原時(shí)間(Prothrombin Times，PTs)和MELD評(píng)分均有顯著改善。②臨床病例對(duì)照研究：治療組與對(duì)照組的乏力發(fā)生率在第4、8和12月分別為43.

6、5%vs.64.7%、52.3%vs.66.4%和49.7%vs.67.4%，差異顯著(均P<0.05)；腹水發(fā)生率在第2、4、8和12月分別為35.8%vs.47.6%、30.6%vs.43.5%、33.4%vs.45.9%和40.2%vs.47.5%，差異顯著(均P<0.05)，術(shù)后第2年人均住院天數(shù)分別為37.9天 vs.49.5天，差異顯著(P<0.05)；4周療效顯示，治療組的前白蛋白和ALT于術(shù)后第1周開(kāi)始顯著改善，TBIL

7、、PTs和肝纖維指標(biāo)于術(shù)后第2周開(kāi)始顯著低于對(duì)照組，而ALB于術(shù)后第4周才開(kāi)始顯著升高。36月的療效顯示治療組的前白蛋白、ALB和PTs在第1-18月顯著高于對(duì)照組，但至術(shù)后第24月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TBIL僅在術(shù)后第1月時(shí)顯著低于對(duì)照組，而ALT在術(shù)后第2月時(shí)高于對(duì)照組，余各時(shí)間點(diǎn)無(wú)差異；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)兩組的36月總生存率無(wú)顯著性差異(χ2=0.564，P=0.453)；4例患者7人次進(jìn)行了肝臟病理檢查，結(jié)果提示CK18在術(shù)前肝細(xì)胞中

8、少量表達(dá)，術(shù)后第5周和第14月高表達(dá)，至術(shù)后第22月表達(dá)量顯著減少，與術(shù)前相當(dāng)，而CK8和CK19僅在移植術(shù)后第5周的肝細(xì)胞中表達(dá)；logistics多元回歸分析顯示 MELD評(píng)分(OR=4.703)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(International Normalized Ratio，INR)(OR=3.014)、并發(fā)癥(OR=2.134)、肌酐(OR=1.404)、ALB(OR=1.195)、TBIL(OR=1.002)和術(shù)后HBVDNA載

9、量(OR=1.243)為影響術(shù)后療效的危險(xiǎn)因素，進(jìn)行 ROC分析顯示 MELD評(píng)分、ALB、INR和TBIL的臨界值分別為25.0分、24.5g/L、2.1和95.7μmol/L。進(jìn)行分層分析顯示，當(dāng) MELD評(píng)分<25分時(shí)，治療組的36月生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.207，P=0.040)；36月的隨訪結(jié)果顯示，兩組的原發(fā)性肝癌發(fā)生率無(wú)顯著性差異(P=0.516)。
　　結(jié)論：BM-MSCs移植治療LC的4周療效顯著，36月