STAT6、STAT4、IFN-γ和IL-4基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究.pdf

1、背景: 哮喘作為一種多因素誘導(dǎo)的疾病，誘導(dǎo)機(jī)制趨向于認(rèn)為是由于氣道變應(yīng)原所引起的一種免疫紊亂所造成的免疫疾病。Th2細(xì)胞因子的偏向性誘導(dǎo)是引起哮喘的主要原因。 在引起哮喘的眾多因素中，基因可能是其中最為重要的因素，對疾病相關(guān)調(diào)節(jié)通路的候選基因進(jìn)行SNP的關(guān)聯(lián)性研究，是多基因相關(guān)疾病研究取得突破的希望所在，也是早期診斷、早期預(yù)防和治療的關(guān)鍵所在。 研究發(fā)現(xiàn)STAT6參與IL-4和IL-13信號通路，這兩種細(xì)胞因子均

2、可引起Th2偏向性免疫應(yīng)答，與哮喘的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。而IFN-γ主要誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，抑制IL-4介導(dǎo)的Th2反應(yīng)。IFN-γ基因也位于染色體12q13-q24，其第一個(gè)內(nèi)含子內(nèi)的CA重復(fù)序列、+874T/A及啟動(dòng)子內(nèi)的單核苷酸基因多態(tài)性均與IFN-γ表達(dá)水平有關(guān)，而這些單核苷酸基因多態(tài)性與哮喘的關(guān)聯(lián)性目前尚未見研究報(bào)道。STAT4同樣主要誘導(dǎo)Th1應(yīng)答，抑制Th2反應(yīng)。STAT4基因位于染色體2q32.2-q32.3，其第11個(gè)內(nèi)含子

3、的單核苷酸基因多態(tài)性可能與STAT4的表達(dá)激活有關(guān)，STAT4參與IL-12的信號通路，STAT4只能被IL-12激活，敲除IL-12或STAT4導(dǎo)致TH1細(xì)胞反應(yīng)顯著，IL-12能誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，協(xié)助Th1細(xì)胞的分化。此外，STAT6和STAT4、IFN-γ分別從Th2和Th1兩方面調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，三者的某些基因多態(tài)性與哮喘的發(fā)生有無關(guān)聯(lián)，也值得深入研究。 另外，目前對于STAT62964G/A、IL-4-589C/T和IL

4、-4-590C/T位點(diǎn)多態(tài)性的研究，有多種報(bào)道結(jié)果。由于實(shí)驗(yàn)方法的不同、樣本量的差異等，單一的研究結(jié)果難以說明問題。 目的: 1.研究STAT6基因2964G/A、STAT4+90089T/C和IFN-γ+874T/A位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘的關(guān)系。2、綜合評價(jià)STAT62964G/A、IL-4-589C/T，IL-4-590C/T位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘關(guān)系。 方法: 通過1∶1配對的病例對照研究，選擇病例和對照，進(jìn)行

5、相關(guān)資料的問卷調(diào)查，抽取研究對象的血液標(biāo)本，檢測IgE水平，用PCRSSCP方法檢測基因多態(tài)性，對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，檢驗(yàn)STAT6基因2964G/A、STAT4+90089T/C和IFN-γ+874T/A位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘的關(guān)系，并使用MDR軟件分析3個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性是否有交互作用。運(yùn)用Meta分析對STAT62964G/A、IL-4-589C/T和IL-4-590C/T位點(diǎn)多態(tài)性進(jìn)行綜合評價(jià)。 結(jié)果: 1.重慶地區(qū)健康人群中

6、，哮喘組和對照組之間的STAT6基因非翻譯區(qū)2964G/A多態(tài)性基因型頻率無顯著性差異(P＞0.05)；在哮喘患者以及對照組內(nèi)AA+GA和GG基因型之間血漿總IgE濃度無顯著性差異(P＞0.05)。哮喘組和對照組之間的STAT4基因+90089T/C和IFN-γ基因+874T/A多態(tài)性基因型頻率有顯著性差異(P＜0.05)；哮喘患者突變和野生基因型之間血漿總IgE濃度有顯著性差異(P＜0.05)。經(jīng)過MDR軟件分析，表明3個(gè)位點(diǎn)的多態(tài)性

7、不存在明顯的交互作用。 2.STAT6基因2964G/A多態(tài)性與哮喘的Meta分析中，經(jīng)過固定效應(yīng)模型計(jì)算的合并OR值為0.81，合并OR值95％可信限為0.59-1.11；IL-4-589C/T多態(tài)性與哮喘的Meta分析中，經(jīng)過固定效應(yīng)模型計(jì)算的合并OR值為1.16，合并OR值95％可信限為0.86-1.57；IL-4-590C/T多態(tài)性與哮喘的Meta分析中，經(jīng)過固定效應(yīng)模型計(jì)算的合并OR值為0.94，合并OR值的95％可信

8、限為0.72-1.22。 結(jié)論: 1.哮喘組和對照組之間的STAT6基因2964G/A多態(tài)性基因型頻率可能無顯著性差異，該位點(diǎn)多態(tài)性也不一定是促使哮喘患者血漿總IgE升高的因素。STAT4基因+90089T/C和IFN-γ基因+874T/A多態(tài)性基因型頻率可能有顯著性差異，2個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性可能是促使哮喘患者血漿總IgE升高的因素。 2.STAT62964G/A、STAT4+90089T/C和IFN-γ+874T/A