肥胖及血漿脂聯(lián)素組分與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究.pdf

1、本文從以下幾個(gè)方面展開(kāi)論述：
　　第一部分 肥胖、中心性肥胖與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究
　　目的：
　　因此本研究擬通過(guò)衛(wèi)生部（原）屬（管）臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目“乳腺癌高危人群篩選模型建立及化學(xué)預(yù)防干預(yù)的研究”的數(shù)據(jù)，在我國(guó)三省一市實(shí)施乳腺癌現(xiàn)狀橫斷面流行病學(xué)調(diào)查，以獲取乳腺癌流行病學(xué)特征，進(jìn)一步明確肥胖等因素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。問(wèn)卷調(diào)查中涵蓋多項(xiàng)肥胖相關(guān)指標(biāo)，通過(guò)1∶3配對(duì)的病例對(duì)照研究資料，進(jìn)一步分析肥胖及其相關(guān)指

2、標(biāo)與我國(guó)女性乳腺癌的關(guān)系，為相關(guān)預(yù)防控制措施及肥胖相關(guān)分子流行病學(xué)指標(biāo)的研究提供科學(xué)依據(jù)。
　　方法：
　　1.研究對(duì)象的選擇
　　本課題由山東大學(xué)第二醫(yī)院牽頭，經(jīng)由山東大學(xué)第二醫(yī)院、河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院、天津市腫瘤醫(yī)院、江蘇省腫瘤醫(yī)院、山東大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院協(xié)調(diào)實(shí)施。研究對(duì)象覆蓋山東省、河北省、江蘇省、天津市。采用整群隨機(jī)抽樣的方法，在上述三省一市中選取抽樣調(diào)查點(diǎn)。
　　2.流行病學(xué)調(diào)查實(shí)施方案
　　本項(xiàng)目

3、實(shí)施前，綜合匯總?cè)橄偻饪?、衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)心理學(xué)、營(yíng)養(yǎng)與食品衛(wèi)生學(xué)等相關(guān)專業(yè)知識(shí)并經(jīng)由多名專家溝通后，綜合考慮調(diào)查可實(shí)施性及后期統(tǒng)計(jì)學(xué)分析要求等，形成調(diào)查所用問(wèn)卷。調(diào)查時(shí)間為:2008年07-09月。
　　調(diào)查內(nèi)容主要包括兩方面，即:由經(jīng)培訓(xùn)的調(diào)查員主導(dǎo)的面對(duì)面訪談、由乳腺?？漆t(yī)生主導(dǎo)的臨床乳腺檢查。每份問(wèn)卷內(nèi)容涵蓋基本信息、疾病與家族史、生活習(xí)慣、服藥及使用化學(xué)試劑史、其他、臨床及輔助檢查六部分。每份問(wèn)卷均具有唯一編碼

4、。對(duì)收集的所有問(wèn)卷進(jìn)行認(rèn)真核對(duì)、復(fù)查，使用數(shù)據(jù)管理軟件Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫(kù)，所有問(wèn)卷均采用雙錄入，并對(duì)資料進(jìn)行邏輯檢查和處理。
　　結(jié)果：
　　中心性肥胖、乳腺癌一級(jí)家族史、乳腺癌二級(jí)家族史、絕經(jīng)、乳腺良性腫瘤史為乳腺癌危險(xiǎn)因素，其中中心性肥胖相關(guān)OR=2.045，95％CI:1.614-2.592（詳見(jiàn)第一部分表4）。
　　將上述納入多因素分析的因素中的肥胖更換為中心性肥胖，其他因素及分析方法不變。中心性肥

5、胖、乳腺癌一級(jí)家族史、乳腺良性腫瘤史為乳腺癌危險(xiǎn)因素，其中中心性肥胖相關(guān)OR=1.631，95％CI:1.053-2.524（詳見(jiàn)附表8）。
　　結(jié)論：
　　肥胖(BMI≥28.0kg/m2)、中心性肥胖（腰圍≥85cm）均與我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，是乳腺癌的危險(xiǎn)因素。肥胖相關(guān)因子的研究可能會(huì)為我國(guó)女性乳腺癌高危人群篩選模型的分子流行病學(xué)指標(biāo)提供參考。
　　第二部分 血漿脂聯(lián)素組分與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性
　　目

6、的：
　　通過(guò)比較相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為造成基礎(chǔ)研究成果與實(shí)際病例對(duì)照研究結(jié)果不一致的原因可能在于:①人體血漿中脂聯(lián)素并非單一成分，HMW脂聯(lián)素在生物學(xué)活性、受體親和力等方面與其他成分有一定差異，而以乳腺癌病例對(duì)照資料為主體的研究中目的蛋白多為總脂聯(lián)素;②基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中干預(yù)蛋白多為純化形式的脂聯(lián)素，并不完全模擬體內(nèi)真實(shí)情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能反映體內(nèi)真實(shí)情況;③不同人種血漿脂聯(lián)素水平存在一定差異，國(guó)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不一定適于我國(guó)人口特征;④乳腺癌病例對(duì)照

7、研究納入樣本量參差不齊，造成一定的數(shù)據(jù)偏倚。因此，我們認(rèn)為，有必要從血液中脂聯(lián)素不同組分入手，探討血漿中脂聯(lián)素組分與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，明確與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)真實(shí)有關(guān)的脂聯(lián)素指標(biāo)，為進(jìn)一步研究脂聯(lián)素與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及脂聯(lián)素相關(guān)行為干預(yù)對(duì)乳腺癌的預(yù)防提供理論基礎(chǔ)。
　　方法：
　　1.研究對(duì)象資料收集及處理
　　病例組:本研究選擇2012年4月到2013年4月期間在山東大學(xué)第二醫(yī)院等21家三級(jí)甲等醫(yī)院住院治療、常規(guī)病理

8、診斷確診的新發(fā)乳腺癌患者為病例組研究對(duì)象。對(duì)照組:選擇同期就診于同一家醫(yī)院的查體中心健康女性、住院診療的非乳腺癌患者為對(duì)照組的來(lái)源。本研究采用1∶1配對(duì)的病例對(duì)照研究，配對(duì)條件為:年齡±3歲;就診于同一家醫(yī)院;漢族;就診時(shí)間±2個(gè)月。在研究對(duì)象接受任何形式的局部、全身治療前，在研究對(duì)象知情同意的基礎(chǔ)上，以靜脈穿刺針取空腹靜脈全血4ml置于血常規(guī)試管，處理后凍存?zhèn)溆谩?br>　　2.酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)

9、素水平
　　采用人外周血總脂聯(lián)素檢測(cè)試劑盒、人外周血HMW脂聯(lián)素檢測(cè)試劑盒（美國(guó)R&D公司）對(duì)1167對(duì)病例對(duì)照研究對(duì)象血漿中總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)素水平進(jìn)行檢測(cè)。實(shí)驗(yàn)操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。將所得數(shù)據(jù)錄入SPSS數(shù)據(jù)庫(kù)，并計(jì)算HMW/總脂聯(lián)素比例。
　　3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法
　　采用SPSS22.0對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
　　結(jié)果：
　　1.1167對(duì)病例對(duì)照研究的描述性結(jié)果
　　病例組的平

10、均年齡為47.65(±8.65)歲;對(duì)照組的平均年齡為46.71(±8.77)歲。病例組和對(duì)照組在BMI、是否絕經(jīng)、中心性肥胖、乳腺癌家族史因素存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05);兩組間在平均生育次數(shù)、首次生育年齡、孩子個(gè)數(shù)、身高、初潮年齡、糖尿病方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（詳見(jiàn)附表2-1）。
　　2.1167對(duì)病例對(duì)照研究脂聯(lián)素相關(guān)指標(biāo)結(jié)果
　　本部分結(jié)果均采用配對(duì)資料t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在整體樣本中，病例組血漿總

11、脂聯(lián)素濃度平均值為6.34(±3.54)μg/ml，對(duì)照組血漿總脂聯(lián)素濃度平均值為6.56(±3.72)μg/ml，P=0.150;病例組HMW脂聯(lián)素平均水平為2.52（±1.88）μg/ml，對(duì)照組HMW脂聯(lián)素平均水平為2.58(±1.88)μg/ml，P=0.403; HMW/總脂聯(lián)素比例，病例組、對(duì)照組平均值均為0.38（±0.15），P=0.590。作為連續(xù)數(shù)值變量，總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)素、HMW/總脂聯(lián)素比例三者，在病例組與對(duì)

12、照組間，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（詳見(jiàn)附表2-2）。
　　3.1167對(duì)病例對(duì)照研究的Logistic回歸分析結(jié)果
　　以ROC曲線分析1167對(duì)整體資料中血漿脂聯(lián)素組分情況，得出每個(gè)總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)素、HMW/總脂聯(lián)素比例的具體數(shù)值相對(duì)應(yīng)的靈敏度及特異度，以約登指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)的原始數(shù)值為截點(diǎn)值（cut-off值），將三個(gè)指標(biāo)變?yōu)槎诸愘Y料。
　　單因素Logistic回歸分析各相關(guān)因素（絕經(jīng)、BMI、糖尿病、乳腺癌家族史

13、、初潮年齡、總脂聯(lián)素、HMW脂聯(lián)素、HMW/總脂聯(lián)素比例等）與乳腺癌的相關(guān)性。結(jié)果顯示:絕經(jīng)、肥胖、乳腺癌家族史、中心性肥胖是乳腺癌的危險(xiǎn)因素;HMW脂聯(lián)素高于1.42μg/ml是乳腺癌的保護(hù)因素，P=0.042，OR=0.835，95％CI為0.701-0.993;糖尿病、初潮年齡早、總脂聯(lián)素水平高、HMW/總脂聯(lián)素比例高與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性。單因素Logistic回歸分析結(jié)果提示，HMW脂聯(lián)素表達(dá)高低與BMI超標(biāo)有相關(guān)性（P＜

14、0.001），與中心性肥胖無(wú)明顯相關(guān)性(P=0.281)。將單因素Logistic回歸中P值小于0.05者（不含BMI）納入多因素分析結(jié)果提示，HMW脂聯(lián)素高于1.42μg/ml是乳腺癌的保護(hù)因素，P=0.048，OR=0.828，95％CI為0.687-0.998(詳見(jiàn)第二部分附表2-3)。
　　4.亞組分析結(jié)果
　　將整體樣本，按照絕經(jīng)前、絕經(jīng)后、乳腺癌家族史陽(yáng)性、乳腺癌家族史陰性、BMI正常、BMI超標(biāo)、中心性肥胖、非

15、中心性肥胖進(jìn)行分層，分別進(jìn)行血漿不同脂聯(lián)素組分與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。具體結(jié)果如下:
　　BMI超標(biāo)、中心性肥胖、乳腺癌家族史是絕經(jīng)前乳腺癌的危險(xiǎn)因素;糖尿病、初潮年齡早、總脂聯(lián)素水平升高、HMW脂聯(lián)素高、HMW/總脂聯(lián)素比例高與絕經(jīng)前女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性(詳見(jiàn)附表2-4)。
　　HMW脂聯(lián)素高、HMW/總脂聯(lián)素比例高是絕經(jīng)后乳腺癌的保護(hù)因素;中心性肥胖、BMI、糖尿病、初潮年齡早、乳腺癌家族史陽(yáng)性、總脂聯(lián)素水

16、平高與絕經(jīng)后女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性（詳見(jiàn)附表2-5）。
　　HMW脂聯(lián)素高、總脂聯(lián)素比例高是有乳腺癌家族史亞組的危險(xiǎn)因素;中心性肥胖、絕經(jīng)、BMI、糖尿病、初潮年齡早、HMW/總脂聯(lián)素比例高與乳腺癌家族史陽(yáng)性女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性（詳見(jiàn)附表2-6）。
　　HMW脂聯(lián)素高是BMI≥24.0kg/m2女性乳腺癌的保護(hù)因素;中心性肥胖是本亞組女性乳腺癌危險(xiǎn)因素;絕經(jīng)后、糖尿病、乳腺癌家族史陽(yáng)性、初潮年齡早、總脂聯(lián)素水

17、平高、HMW/總脂聯(lián)素比例高與BMI≥24.0kg/m2女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間無(wú)明顯相關(guān)性（詳見(jiàn)附表2-9）。單因素Logistic回歸分析中P值小于0.05者納入多因素分析，結(jié)果提示，HMW脂聯(lián)素不是本亞組乳腺癌相關(guān)保護(hù)因素，P=0.060。
　　BMI＞24.0kg/m2、絕經(jīng)、糖尿病、乳腺癌家族史陽(yáng)性、初潮年齡早、總脂聯(lián)素水平高、HMW/總脂聯(lián)素比例高與中心性肥胖亞組女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)間均無(wú)明顯相關(guān)性（詳見(jiàn)附表2-10）。

18、　　乳腺癌家族史為非中心性肥胖亞組乳腺癌危險(xiǎn)因素;絕經(jīng)為非中心性肥胖亞組的乳腺癌保護(hù)因素。BMI、糖尿病、初潮年齡早、總脂聯(lián)素水平高、HMW/總脂聯(lián)素比例高與本亞組女性的乳腺癌危險(xiǎn)性間均無(wú)明顯相關(guān)性（詳見(jiàn)附表2-11）。
　　結(jié)論：
　　血漿中不同形式的脂聯(lián)素組分可能在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)中作用不同。
　　1.血漿HMW脂聯(lián)素水平高(＞1.42μg/ml)是乳腺癌的保護(hù)因素。
　　2.對(duì)于有乳腺癌家族史的漢族中國(guó)女性而言，