不同時(shí)間飼喂辛伐他汀或依折麥布-辛伐他汀對(duì)家兔動(dòng)脈粥樣硬化病變的影響.pdf

1、目的:大量研究證明他汀類藥物可明顯抑制膽固醇合成，有效降低血清膽固醇水平，并具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、穩(wěn)定斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮等重要功能。依折麥布是膽固醇吸收抑制劑，作用于膽固醇腸道吸收環(huán)節(jié)，減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收。眾所周知，應(yīng)用調(diào)脂藥物獲益于膽固醇水平的降低，主要是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊的形成及發(fā)展。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀，其降膽固醇效果具有協(xié)同作用，能夠更為有效的降低LDL-C水平，因而理

2、論上其抗AS作用應(yīng)更加明顯，但迄今這一推測(cè)尚缺乏充分的臨床研究證據(jù)。目前對(duì)于不同時(shí)間服用調(diào)脂藥物對(duì)其療效的影響尚缺乏相關(guān)研究證明，且不同時(shí)間應(yīng)用調(diào)脂藥物對(duì)于AS病變發(fā)生發(fā)展的影響的研究報(bào)道也很少。本研究以家兔為研究對(duì)象，飼以高脂飲食（基礎(chǔ)飼料+2％豬大油+1％膽固醇），通過比較不同時(shí)間（早上和晚上）飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對(duì)家兔血脂、血管管腔面積(LA)、斑塊面積(PA)、管腔狹窄率（即PA與LA之比，PA/LA）的影響，以及對(duì)

3、斑塊處表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)、MMP-9、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)的影響，探討AS模型家兔早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀的調(diào)脂、抗AS作用，以及兩種治療方案的調(diào)脂與抗AS作用。
　　方法:健康雄性家兔32只，3月齡，體質(zhì)量2.10±0.24Kg，常規(guī)飼養(yǎng)于河北省人民醫(yī)院動(dòng)物中心。實(shí)驗(yàn)前對(duì)家兔適應(yīng)性喂養(yǎng)基礎(chǔ)飼料1周，待其代謝狀況穩(wěn)定及適應(yīng)周圍環(huán)境后，將其隨機(jī)分為5組，并抽血測(cè)定血清甘油三酯(TG

4、)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和LDL-C水平。A組為對(duì)照組，共6只家兔，僅給予高脂飼料喂養(yǎng)。其余4組家兔在飼喂高脂飼料的同時(shí)分別給予早晨飼喂辛伐他汀10mg（B組，7只），或晚上飼喂辛伐他汀10mg（C組，7只），或早晨飼喂依折麥布/辛伐他汀5/10mg（D組，6只），或晚上飼喂依折麥布/辛伐他汀5/10mg(E組，6只)。共飼養(yǎng)8周，之后處死各組家兔，抽血并留取主動(dòng)脈組織進(jìn)行病理檢測(cè)，測(cè)算主動(dòng)脈管腔狹窄率，對(duì)

5、主動(dòng)脈組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色處理，通過圖像分析系統(tǒng)(Image Pro Plus6.0)檢測(cè)動(dòng)脈斑塊處MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度值。整理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行處理，當(dāng)P＜0.05時(shí)，可認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果:
　　1.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對(duì)AS模型家兔血脂參數(shù)的影響實(shí)驗(yàn)前對(duì)各組參數(shù)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。結(jié)果顯示各組家兔TC、TG、LDL-C和HDL-C水平

6、無差異。實(shí)驗(yàn)8周后，各組數(shù)據(jù)符合方差分析條件。數(shù)據(jù)處理結(jié)果顯示各實(shí)驗(yàn)組家兔較對(duì)照組血清TC、LDL-C及TG水平均顯著下降，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B組和C組無差異，D組和E組無差異。D組和E組的TC、LDL-C及TG水平分別較B組和C組進(jìn)一步降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組和E組HDL-C水平無差異，A組、B組和C組的HDL-C水平無差異，但B組和C組HDL-C水平較A組輕度降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D組和E組較A組、B組和C組的HDL-C明

7、顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布辟伐他汀對(duì)動(dòng)脈管腔狹窄率的影響實(shí)驗(yàn)8周后，各組家兔的血管管腔狹窄率符合正態(tài)性分布且方差齊，采用方差分析法進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。結(jié)果顯示A組與B、C、D、E組的管腔狹窄率有差異，P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組的血管狹窄率較其他各組均明顯增加。B組和C組的管腔狹窄率無差異，D組和E組的管腔狹窄率無差異。D組和E組的管腔狹窄率分別較B組和C組明顯減低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

8、r>　　3.早晚飼喂辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對(duì)MMP-2、MMP-9和TIMP-1的影響實(shí)驗(yàn)8周后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，A組與B組、C組、D組、E組的MMP-2、MMP-9和TIMP-1平均光密度值均有差異。A組的平均光密度與其他各組相比明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組與C組的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度無差異，D組與E組的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度無差異;D組與E組的MMP-2、MMP-9和T

9、IMP-1平均光密度分別較B組和C組明顯降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)論:
　　1.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均可顯著降低血清中TG、TC和LDL-C水平，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀較單用辛伐他汀具有更好的降脂效果;辛伐他汀對(duì)HDL-C水平無明顯影響，而依折麥布聯(lián)合辛伐他汀會(huì)降低HDL-C水平。早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對(duì)血脂的影響無顯著差別。
　　2.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均能有效控制血管動(dòng)脈斑塊的

10、形成和發(fā)展，降低管腔狹窄率，且依折麥布聯(lián)合辛伐他汀較單用辛伐他汀對(duì)抑制斑塊形成及發(fā)展的作用更優(yōu)，能更好的發(fā)揮抗AS作用;早晚應(yīng)用辛伐他汀或依折麥布/辛伐他汀對(duì)抑制斑塊形成及發(fā)展的影響無顯著差別。
　　3.辛伐他汀及依折麥布/辛伐他汀均可顯著降低AS斑塊MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表達(dá)，且依折麥布/辛伐他汀較單用辛伐他汀能更顯著的抑制MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表達(dá)，提示聯(lián)合治療具有更好的穩(wěn)定斑塊，保護(hù)內(nèi)皮功能的