肝肺綜合征形成機(jī)制及其影響肝移植預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析.pdf

1、隨著手術(shù)技術(shù)及圍手術(shù)期管理水平的進(jìn)步，肝移植治療終末期肝病的療效日益提高。在肝病終末期，患者常并發(fā)肝腎綜合癥、肝性腦病、肝肺綜合征、腹腔感染、內(nèi)毒素血癥、膿毒血癥等多種并發(fā)癥。肝移植術(shù)前終末期肝病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，使患者可等待肝移植的時(shí)間縮短，并嚴(yán)重影響肝病患者行肝移植手術(shù)的治療效果和預(yù)后。終末期肝病并發(fā)癥的防治，可減少肝移植術(shù)前影響預(yù)后的不利因素，提高此類患者的肝移植療效，具有重要的意義，并日益受到移植醫(yī)師的重視。 肝肺綜合征

2、(HPS)是在不合并心肺疾病的情況下由肝功能障礙導(dǎo)致的低氧血癥。HPS為肝臟疾病，動(dòng)脈低氧血癥，和肺內(nèi)血管擴(kuò)張的三聯(lián)征。HPS的機(jī)理不甚明確。肝硬化時(shí)腸道粘膜屏障功能障礙，導(dǎo)致腸道菌群易位和腸源性內(nèi)毒素(LPS)血癥。細(xì)菌LPS進(jìn)入機(jī)體后，與血液中的血清因子LPS結(jié)合蛋白(LPSbindingproteins,LBP)結(jié)合，形成LPS-LBP復(fù)合物，在CD14和分泌蛋白MD-2的輔助下再與TLR4/TLR2結(jié)合，MD-2可增強(qiáng)細(xì)胞經(jīng)TL

3、R2介導(dǎo)的對(duì)革蘭氏陽性、陰性菌及其胞壁成分的反應(yīng)能力。轉(zhuǎn)導(dǎo)分子TLR將LPS信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)MyD88、IRAK、TRAF6等下游分子轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終活化MAP激酶和核因子κB(NF-κB)引起前炎癥基因轉(zhuǎn)錄，包括TH1(IL-12和IFN-γ)和TH2細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6，IL-10，IL-13)，及NO，擴(kuò)張肺毛細(xì)血管，成為HPS重要的形成機(jī)制。 另外，NO及ET-1在HPS發(fā)病機(jī)制中亦有重要作用。腸源性內(nèi)毒素血癥

4、(IETM)直接和/或通過枯否細(xì)胞釋放的TNF-α可引起肝臟和肺臟產(chǎn)生大量的ET-1，加上肝臟滅活功能減退的側(cè)支循環(huán)開放使門靜脈血直接流入體循環(huán)，使外周血ET-1大量增加。ET-1再通過某種方式介導(dǎo)NO產(chǎn)生，從而在HPS的發(fā)生中發(fā)揮重要作用。這些均是膽總管結(jié)扎動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠬PS的機(jī)理，對(duì)人是否適用尚不得而知，膽總管結(jié)扎HPS動(dòng)物模型肝功能障礙的發(fā)生發(fā)展與人不盡相同。另外，人肝硬化肝肺綜合癥的TLR、iNOS、TNF-α、IFN-γ及E

5、T-1水平尚無報(bào)道。 肝移植是HPS唯一確切有效的治療方法，但HPS患者較無HPS者，其肝移植術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率高，在嚴(yán)重低氧的情況下進(jìn)行肝移植手術(shù)畢竟充滿危險(xiǎn)。對(duì)肝肺綜合征進(jìn)行更多地了解，對(duì)移植受者存在哪些影響移植預(yù)后的危險(xiǎn)因素對(duì)我們肝移植的選擇和圍手術(shù)期處理很重要。同時(shí)，針對(duì)性加強(qiáng)圍手術(shù)其管理亦可提高HPS的術(shù)后生存率。故本研究圍繞“肝肺綜合征的發(fā)生機(jī)理”這一中心課題進(jìn)行研究，以我中心HPS肝移植患者為研究對(duì)象，通過

6、可靠的熒光基因探針雜交定量技術(shù)(FlurogenicQuantitativePolymeraseChainReaction,FQ-PCR)，探索了HPS肝移植患者外周血TLRmRNA、iNOSmRNA在圍手術(shù)期的變化，并檢測(cè)了體內(nèi)LPS、TNF-α、IFN-γ及ET-1濃度，初步探討了人HPS的發(fā)生機(jī)理。同時(shí)，針對(duì)HPS發(fā)生機(jī)理和影響肝移植術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，提出了HPS肝移植圍手術(shù)期的治療管理方案，以減少術(shù)后并發(fā)癥，提高肝移植療效。

7、 第一章肝肺綜合征發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究目的：探索LPS、TLR、iNOS、TNF-α、IFN-γ及ET-1在肝肺綜合征發(fā)生發(fā)展機(jī)理中的作用，為肝移植圍手術(shù)期治療，減緩HPS發(fā)展，改善患者術(shù)前狀況提供理論依據(jù)和治療線索。 方法：將研究對(duì)象分為肝肺綜合征組(HPS組，31例，其中26例行肝移植術(shù))、非肝肺綜合征組(即未合并HPS的終末期肝病組，30例，均行肝移植術(shù))和正常對(duì)照組(10例健康志愿者)。各組患者分別于術(shù)前、術(shù)后3天、

8、7天、14天、21天、28天檢測(cè)外周血TLRmRNA、iNOSmRNA、LPS、TNF-α、IFN-γ及ET-1水平。探討其于不同組間的表達(dá)水平，并結(jié)合術(shù)后預(yù)后進(jìn)行相關(guān)分析。 結(jié)果： (1)HPS組術(shù)前TLR2mRNA，iNOSmRNA表達(dá)的均數(shù)較非HPS組高，但TLR2mRNA的表達(dá)兩組無差異(P=0.409)，iNOSmRNA的表達(dá)兩組間亦無差異(P值=0.06)。HPS組術(shù)前LPS，IFN-γ，TNF-α，ET-1

9、水平均較非HPS組高，但兩組間無差異(P值＞0.05)。 (2)HPS組與正常對(duì)照組之間，HPS組術(shù)前TLR2mRNA，iNOSmRNA的表達(dá)較正常對(duì)照組高，兩組間具有顯著性差異(P值＜0.05=，HPS組術(shù)前LPS，TNF，ET-1的水平亦較正常對(duì)照組高，兩組間具有顯著性差異(P值＜0.05=，HPS組術(shù)前IFN-γ的均數(shù)雖較正常對(duì)照組高，但兩組間無顯著性差異(P值＞0.05)。 (3)非HPS組與正常對(duì)照組之間，HP

10、S組ET-1水平明顯高于正常對(duì)照組，具有顯著性差異(P值=0.001)，非HPS組TLR2mRNA，iNOSmRNA的表達(dá)，LPS，IFN-γ，TNF-α水平均較正常對(duì)照組高，但沒有顯著性差異(P值＞0.05)。 (4)HPS與非HPS組的終末期肝病患者行肝移植術(shù)后，隨肝移植術(shù)后肝功能的改善，TLR2mRNA，TNF-α，ET-1均呈下降趨勢(shì)，呼吸和血氧飽和度亦逐步改善。而iNOSmRNA表達(dá)，LPS和IFN-γ的術(shù)后變化受較多

11、因素影響，變化不規(guī)律。 結(jié)論： (1)終末期肝病腸道粘膜功能失調(diào)，腸道菌群易位和腸源性內(nèi)毒素釋放可能是肝肺綜合征的重要發(fā)病機(jī)制。 (2)LPS、TLR2mRNA、iNOSmRNA、TNF-α、IFN-γ及ET-1在HPS的發(fā)生發(fā)展上起了重要的作用。 (3)本研究中術(shù)前外周血TLR2mRNA、iNOSmRNA表達(dá)、LPS、TNF-α及IFN-γ對(duì)患者肝移植預(yù)后無明顯影響。ET-1在單因素分析中對(duì)HPS術(shù)后預(yù)

12、后無明顯影響。 第二章肝肺綜合征的肝移植治療和影響肝移植預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析目的：探討肝移植對(duì)肝肺綜合征的療效，及影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。并依據(jù)HPS的發(fā)病機(jī)理、危險(xiǎn)因素及臨床經(jīng)驗(yàn)分析，探索HPS肝移植圍手術(shù)期的治療管理方案。 方法：收集HPS、未合并HPS終末期肝病患者和正常對(duì)照組的術(shù)前和術(shù)后參數(shù)，進(jìn)行對(duì)比，探討肝移植對(duì)HPS的療效，并行單因素及COX生存分析，探索影響肝移植預(yù)后的危險(xiǎn)因素，并提出HPS肝移植圍手術(shù)期的治療

13、管理方案。 結(jié)果： (1)吸氧分?jǐn)?shù)在術(shù)后雖肝功能的好轉(zhuǎn)而逐步改善。肝移植是HPS的有效治療方法。 (2)HPS患者肝移植術(shù)后一個(gè)月的生存率為76.92％(20/26)，半年及一年生存率為61.54％(16/26)。而本研究中30例未合并HPS的終末期肝病患者一年生存率為100％(P值＜0.05)。 (3)HPS肝移植術(shù)后肺部感染的發(fā)生率為53.85％(14/26)，術(shù)中大出血的發(fā)生率為7.69％(2/26

14、)，術(shù)后出現(xiàn)大出血的發(fā)生率為11.54％(3/26)，傷口遷延不愈并感染(3/26，11.54％)，腦出血(2/26，7.69％)，高鈉血癥并高滲透壓血癥(2/26，7.69％)，其他并發(fā)癥包括腎功能障礙，多器官功能衰竭等。 (4)單因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，99MTC標(biāo)記大聚合白蛋白分流率、吸入空氣的PaO2、AaDO2和術(shù)前氧合分?jǐn)?shù)與肝移植術(shù)后圍手術(shù)期及術(shù)后半年的預(yù)后相關(guān)(P值＜0.05=，99MTC標(biāo)記大聚合白蛋白分流率和AaDO

15、2越高，吸入空氣的PaO2和術(shù)前氧合分?jǐn)?shù)越低，HPS患者肝移植術(shù)后的預(yù)后越差。 (5)COX生存分析發(fā)現(xiàn)，99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間、AaDO2及ET-1水平為影響肝肺綜合征肝移植患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和AaDO2為危險(xiǎn)因素。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和AaDO2的OR值分別為1.189，1.003，和1.603，其P值分別為

16、0.021，0.110和0.062。99mTc-大聚合白蛋白肺分流率、術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間和AaDO2越高，HPS患者肝移植術(shù)后的預(yù)后則愈差。HPS患者術(shù)前ET-1水平是保護(hù)性因素，其OR值為0.993，P值為0.084。ET-1水平低，則HPS患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好。 (6)ROC曲線分析提示術(shù)前99mTc-大聚合白蛋白肺分流率≥28.38％，提示肝移植術(shù)后的預(yù)后較差，其敏感性為83.3％，特異性為95.0％。吸空氣PaO2≤56

17、mmHg，提示肝移植術(shù)后的預(yù)后較差，其敏感性為85％，特異性為83.3％。吸空氣AaDO2≥7.25，提示肝移植術(shù)后的預(yù)后較差，其敏感性為83.3％，特異性為90.0％。 結(jié)論： (1)肝移植是HPS的有效治療方法。 (2)肝移植患者中，肝肺綜合征的發(fā)病率為9.32％。 (3)隨肝移植術(shù)后肝功能好轉(zhuǎn)，肺氧合分?jǐn)?shù)改善。 (4)合并HPS的終末期肝病患者肝移植術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率較未合并HPS者