聚氧乙烯醚氫化蓖麻油對(duì)細(xì)胞色素P4503A抑制作用的研究.pdf

1、目前,許多臨床常用藥物因其在腸道中的代謝而造成口服生物利用度偏低,影響了口服給藥的效果。新藥研發(fā)階段篩選出的許多“候選藥物”也因?yàn)榭诜锢枚炔畹膯栴}未能進(jìn)入臨床前和臨床開發(fā)階段。在造成生物利用度差的因素中,肝、腸的首關(guān)效應(yīng)起到主要的作用。合用酶抑制劑減少藥物代謝已成為提高生物利用度的一種常用手段,有文獻(xiàn)報(bào)道一些藥用輔料對(duì)CYP3A4有影響,有可能提高或降低藥物的生物利用度,進(jìn)而影響藥物的臨床效應(yīng)。
　　本論文主要研究聚氧乙烯醚

2、氫化蓖麻油(Cremophor RH40,簡(jiǎn)稱RH40)對(duì)大鼠細(xì)胞色素P4503A的影響。以咪噠唑侖為探針,采用HPLC法測(cè)定血漿1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的濃度,用DAS2.0處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù),對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值及咪噠唑侖的體內(nèi)清除率為指標(biāo)考察不同給藥方式、不同濃度的 RH40對(duì)CYP3A的作用。結(jié)果表明單次給予RH40低、中、高不同濃度(37.5mgkg-1

3、、75mgkg-1及150mgkg-1)使1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值從1.14分別降至0.25、0.35、0.45,多次給予高、低不同濃度RH40(150mgkg-1和37.5mgkg-1)使1′-羥基咪噠唑侖與咪噠唑侖的AUC(0-∞)比值從1.14分別降至0.70和0.82。除多次給予低濃度RH40外,其余經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均有顯著性差異(P<0.05),表明RH40對(duì)CYP3A有顯著性抑制作用,但無明顯的濃度依賴

4、性。
　　以大鼠肝、腸微粒體為載體,通過體外藥物代謝試驗(yàn)探討RH40對(duì)CYP3A的作用機(jī)制。采用HPLC法測(cè)定酶孵育系統(tǒng)中1′-羥基咪噠唑侖的生成量,以1′-羥基咪噠唑侖與空白對(duì)照組的百分率-㏒(RH40濃度)擬合曲線求得IC50值。以不同濃度的RH40的酶促動(dòng)力學(xué)方程計(jì)算各自的Vmax及Km,依Vmax及Km的變化計(jì)算RH40的抑制常數(shù)(Ki)。結(jié)果表明RH40對(duì)肝微粒體的IC50=24.45mgmL-1,Ki=41mgmL-1

5、,Ki’=5.5mgmL-1;對(duì)腸微粒體的IC50=0.49mgmL-1,Ki=0.58mgmL-1,Ki’=4.45mgmL-1。RH40對(duì)大鼠肝、腸微粒體CYP3A的抑制作用屬于混合型抑制。
　　在研究RH40對(duì)CYP3A影響的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究RH40對(duì)CYP3A的另一個(gè)底物巴尼地平的藥代動(dòng)力學(xué)的影響。采用HPLC法測(cè)定大鼠血漿中巴尼地平的濃度,用DAS2.0處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù),對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示