君-使化合物用于君-使藥對體內(nèi)作用機制研究.pdf

1、藥對組成規(guī)律的基礎(chǔ)研究是闡明中藥復方配伍基礎(chǔ)的切入口，也是國家“十二五”基礎(chǔ)研究規(guī)劃中醫(yī)藥領(lǐng)域重點資助的研究內(nèi)容之一。藥理學效應法、高通量篩選法和臨床歸納總結(jié)法等均是目前研究藥對組成規(guī)律的常用方法，也為闡明該規(guī)律的物質(zhì)基礎(chǔ)作出了重要的貢獻。然而，迄今為止，藥對組成規(guī)律基礎(chǔ)研究策略的構(gòu)建及驗證依然是上述研究領(lǐng)域的熱點問題。本論文以君-使藥對丹參和冰片為例，以“君-使化合物”為分子探針進行君使藥對組成規(guī)律以及體內(nèi)作用機制進行研究，有望為闡明

2、藥對組成規(guī)律奠定方法學基礎(chǔ)并提供研究策略。全文共分五章，作者的主要貢獻如下：
　　 1、建立了大鼠血漿及組織中咖啡酸的高效液相色譜-質(zhì)譜測定方法，并用該方法對丹參中咖啡酸在大鼠體內(nèi)的藥代動力學過程和組織分布特征進行研究。結(jié)果表明：血漿及組織中咖啡酸的檢測限分別為0.12和0.05ng·mL-1；線性范圍分別為0.01～10.0μg·mL-1和0.005～5.0μg·mL-1；回收率、精密度和穩(wěn)定性測定相對標準偏差符合FDA和SF

3、DA生物樣品分析方法的要求。應用該方法研究丹參中咖啡酸的藥代動力學及組織分布特征發(fā)現(xiàn)，咖啡酸在大鼠體內(nèi)的藥代動力學過程符合二室開放模型，且起效迅速，作用持久；組織分布特征為C腎＞C心＞C肝＞C肺＞C腦＞C脾，證明該方法有望用于咖啡酸的非臨床和臨床動力學研究。
　　 2、采用上述方法研究了冰片對丹參中咖啡酸藥代動力學和組織分布的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：丹參冰片配伍給藥后，咖啡酸在大鼠體內(nèi)的t1/2α、t1/2β、Vl/F、AUC(0-t)

4、、AUC(0-∞)和Ka等參數(shù)均有明顯的增大，而參數(shù)CL/F、K10、K12、K21和t1/2Ka則明顯降低，提示冰片能使丹參中咖啡酸在大鼠體內(nèi)的作用更加持久，并能增加其由血液向組織中轉(zhuǎn)移的能力；組織分布研究結(jié)果表明：冰片能使咖啡酸在心和腦中的含量明顯增加，說明冰片能使丹參中咖啡酸與心和腦組織的生物親和力增大，靶向性增強，一定程度上驗證了中醫(yī)有關(guān)使藥“引藥歸經(jīng)、載藥上行”的論述。
　　 3、以丹參的有效成分咖啡酸和使藥冰片為原料

5、，設(shè)計并合成了“君-使化合物”咖啡酸冰片酯，對其藥代動力學和組織分布進行了研究。結(jié)果表明：與同等劑量的丹參提取液及咖啡酸單體給藥相比，咖啡酸冰片酯能使其代謝產(chǎn)物咖啡酸的曲線下面積AUC(0-t)和AUC(0-∞)顯著增大，提示咖啡酸冰片酯能增大其代謝產(chǎn)物咖啡酸吸收入血的能力；與冰片和咖啡酸單體聯(lián)合給藥相比，咖啡酸冰片酯能使其代謝產(chǎn)物咖啡酸在大鼠體內(nèi)作用時間顯著增長，提高其生物利用度；同時能使其在心、腦中富集，一定程度上體現(xiàn)了君藥丹參與使