局部晚期宮頸癌組織中XPC、ERCC1的表達(dá)與新輔助化療療效的關(guān)系.pdf

1、宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一,位居女性惡性腫瘤的第二位.目前我國的發(fā)病率約9.98/10萬,死亡率為3.25/10萬,近年來其發(fā)病率上升,且呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢.局部晚期宮頸癌(locally advanced cervix cancer,LACC)是指一組具有不良預(yù)后因素的高危宮頸癌,廣義包括宮頸癌IB2～ⅣA期,狹義指局部腫瘤直徑≥4cm的早期巨塊型宮頸癌.新輔助化療(neoadjuvantchemotherapy, NACT)

2、后施行手術(shù)或放射治療是該組患者主要的治療策略之一,NACT的近期療效已被多數(shù)學(xué)者所肯定,而且化療后手術(shù)可以保留卵巢功能,因此首選NACT后手術(shù)已成為中青年宮頸癌患者治療的發(fā)展趨勢.鉑類藥物是NACT中最主要的基礎(chǔ)藥物,鉑類藥物的化療敏感性可直接影響患者的預(yù)后,然而不同個體對化療的敏感性有很大的差異,這種差異使傳統(tǒng)依靠經(jīng)驗進(jìn)行化療面臨極大的挑戰(zhàn),因此迫切需要一種能夠預(yù)測化療療效的方法,為對患者進(jìn)行個體化治療提供依據(jù).鉑類包括順鉑和碳鉑等,

3、作用機(jī)制為與DNA形成鉸鏈,鉑導(dǎo)致的DNA損害通常是通過核苷酸剪切修復(fù)途徑(nucleotide excision repair,NER)而修復(fù),已有研究提示NER異常與鉑類藥物耐受有關(guān).NER途徑中與鉑類藥物抵抗有關(guān)的關(guān)鍵因子有XPC、ERCCl等.目前宮頸癌中有關(guān)NER表達(dá)異常與治療敏感性的研究較少,本研究選擇化療反應(yīng)不同的局部晚期宮頸癌為研究對象,研究腫瘤組織中XPC、ERCCl的表達(dá)與宮頸癌NACT、敏感性的關(guān)系,旨在為臨床克服

4、和預(yù)示NACT耐受提供研究. 材料和方法 1.研究對象: 選取1999.6-2006.6間在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院住院,臨床診斷為Ib<,2>～I(xiàn)Ib期,并經(jīng)病理組織學(xué)診斷證實的局部晚期宮頸癌患者77例,所有入選病例均按計劃完成以鉑類為基礎(chǔ)的新輔助化療1～3個療程后,均在本院進(jìn)行根治性子宮切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)切除術(shù). 2.研究方法: 2.1臨床資料復(fù)習(xí)病例檔案和病理切片,記錄以下臨床和病理參數(shù)

5、: 2.1.1年齡:≤35周歲:21例;>35周歲:56例. 2.1.2組織類型和病理分級:鱗狀細(xì)胞癌68例,腺癌9例;其中高分化,中分化和低分化分別為5、47和25例; 2.1.3臨床分期(FIGO):Ⅰb2期:58例,Ⅱa期:18例,Ⅱb期1例. 2.1. 4 NACT方案:PVB(順鉑、長春新堿或長春地辛與博來霉素)56例;BIP(順鉑、異環(huán)磷酰胺與博來霉素)17例;PM(順鉑與絲裂霉素)與FIP(

6、順鉑與氟尿嘧啶、異環(huán)磷酰胺或泰素)4例.化療途徑均采用靜脈途徑. 2.1.5化療療效評價及分組:有效60例,無效17例. 2.2局部晚期宮頸癌的XPC和ERCCl蛋白表達(dá): 免疫組化方法:用Envision二步法顯示宮頸癌組織中XPC和ERCC1的表達(dá)水平.表達(dá)強(qiáng)度計分標(biāo)準(zhǔn)參照Remmele and Stegnerde的IRS 3個參數(shù)的半定量計數(shù)方法. 2.3統(tǒng)計方法: 建立數(shù)據(jù)庫,所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)

7、均采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件計算分析.計量資料結(jié)果以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差表示,正態(tài)分布兩組間比較采用兩獨立樣本T檢驗;計數(shù)資料結(jié)果比較用Person chi-square test檢驗;相關(guān)分析采用Spearman等級相關(guān)法按非參數(shù)統(tǒng)計中的等級分組資料方法檢驗.均為雙側(cè)檢驗,以P<0.05為差異具有顯著性. 結(jié)果 1. 77例局部晚期宮頸癌患者新輔助化療的療效77例患者共接受新輔助化療1-3個療程,平均療程數(shù)為1.67個.77

8、例患者中達(dá)到完全緩解0例,部分緩解60例,有效60例,有效率為77.9﹪(60/77). 2. 局部晚期宮頸癌XPC和ERCC1蛋白表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系 2.1 XPC和ERCC1蛋白表達(dá)免疫組化定位均在細(xì)胞核,局部晚期宮頸癌中NACT有效和無效病例中XPC蛋白的表達(dá)有差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x<'2>=8.741,P=0.015),呈負(fù)相關(guān)(r<,s>=-0.277, P=0.015); 而ERCCl的表達(dá)有顯著性差異(

9、x<'2>=12.616,P=0.006),呈負(fù)相關(guān)(r<,s>=-0.329,P=0.003). 2.2 XPC和ERCCl蛋白表達(dá)與臨床及病理參數(shù)的關(guān)系,統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)除脈管轉(zhuǎn)移有無與XPC表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義外,不同臨床和病理參數(shù)的XPC和ERCCl蛋白表達(dá)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義. 2.3 XPC、ERCCl蛋白表達(dá)的關(guān)系,統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)XPC、ERCcl蛋白表達(dá)存在高度一致(Kappa=0.368,P=0.000),之間均呈正相

10、關(guān)且相關(guān)性很強(qiáng)(等級相關(guān)系數(shù)r<,s>=0.418,P=0.000). 結(jié)論 1.局部晚期宮頸癌新輔助化療的有效率為77.9﹪,提示局部晚期宮頸癌新輔助化療具有較高的臨床應(yīng)用價值:BIP和PVB作為新輔助化療主要方案,其療效無差別. 2.新輔助化療有效者組織中XPC和ERCCl蛋白的表達(dá)明顯低于新輔助化療無效者,提示NER基因編碼的蛋白質(zhì)XPC和.ERCCl異常表達(dá)參與了局部晚期宮頸癌鉑類耐受過程,異常上調(diào)表達(dá)的

11、XPC和ERCCl蛋白可導(dǎo)致對鉑類為基礎(chǔ)NACT的耐受. 為提高總的生存率,現(xiàn)在越來越多的晚期惡性腫瘤采用綜合治療手段,尤其是局部晚期惡性腫瘤,采用化學(xué)后手術(shù)或化療,即新輔助化療(neoadjuvantc}lemotherapy NACT)的臨床應(yīng)用愈加廣泛,而鉑類藥物(cisplatin)是NACT最有效的藥物之一,鉑類藥物的化療敏感性直接影響患者的預(yù)后,然而不同個體對化療的敏感性有很大的差異,這種差異使傳統(tǒng)依靠經(jīng)驗進(jìn)行化療面

12、臨極大的挑戰(zhàn),因此迫切需要一種能夠預(yù)測化療療效的方法,為對患者進(jìn)行個體化治療提供依據(jù). 鉑類藥物引起的DNA損傷及修復(fù)系統(tǒng)。鉑類藥物作用機(jī)制鉑類藥物(順鉑、卡鉑、草酸鉑)是臨床上最常用的一類化療藥物,鉑類藥物含有類似烷化劑的雙功能基團(tuán),與細(xì)胞內(nèi)親核基團(tuán)結(jié)合,無選擇地分布在腫瘤組織中.鉑類藥物主要是通過進(jìn)入腫瘤細(xì)胞與DNA形成加合物,破壞DNA的正常結(jié)構(gòu),進(jìn)而抑制DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄.如順鉑,一旦進(jìn)入細(xì)胞后,與之結(jié)合的Cl一就被水分