選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷諾昔芬的合成方法研究.pdf

1、本文在合成雷諾昔芬(Raloxifene)的基礎(chǔ)上，研究了各步反應(yīng)的合成條件。雷諾昔芬的化學(xué)名為[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮鹽酸鹽，它是以中間體4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽和6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩為原料合成的。我們以間硝基苯甲醚為起始原料，經(jīng)還原、重氮化、黃原酸酯化、堿性水解、酸化等步驟合成間甲氧基苯硫酚，間甲氧基苯硫酚與

2、對(duì)甲氧基-α-溴代苯乙酮反應(yīng)，再經(jīng)閉環(huán)得6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，另一個(gè)中間體4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽是用哌啶作為原料合成的。最后，6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩與中間體4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯甲酰氯鹽酸鹽反應(yīng)，脫甲基制得雷諾昔芬。 本文用硫化鈉還原廉價(jià)易得的間硝基苯甲醚，得出合適的反應(yīng)條件為：反應(yīng)時(shí)間5 hrs，反應(yīng)溫度105℃，合成間甲氧基苯胺的收率為

3、75％。用間甲氧基苯胺合成間甲氧苯硫酚，得出合適的堿性水解反應(yīng)條件為：水解溫度75-80℃，水解時(shí)間2 hrs，在酯化時(shí)加入甲苯作為溶劑以保護(hù)間甲氧基苯黃原酸酯不被氧化，合成間甲氧基苯硫酚的收率為61％。合成4-甲氧基-α-[(3-甲氧基苯基)硫代]苯乙酮，得出合適的反應(yīng)條件為：溫度60℃，乙醇和水的體積比為2.5：1，間甲氧基苯硫酚和對(duì)甲氧基-α-溴代苯乙酮的摩爾比為0.7：1，反應(yīng)時(shí)間為3 hrs，收率為84％。合成6-甲氧基-2-