常見(jiàn)精神疾病共享遺傳風(fēng)險(xiǎn)研究.pdf

1、精神分裂癥、雙相情感障礙和重性抑郁癥是三種常見(jiàn)的精神疾病,發(fā)病率較高。大量研究顯示這三種疾病在發(fā)病機(jī)制方面存在交叉重疊。為了尋找精神分裂癥、雙相情感障礙和重性抑郁癥的共享遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子,我們分別開(kāi)展了BCL9基因和MDGA1基因與這三種精神疾病的關(guān)聯(lián)分析。
　　 BCL9基因位于染色體1q21.1的位置,該位置被證實(shí)和精神分裂癥相關(guān)。此外,BCL9是Wnt信號(hào)通路中重要的一員,該通路在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起著重要的作用,因此BCL9基因

2、還是精神疾病研究的功能候選基因。為了驗(yàn)證BCL9基因在中國(guó)漢族人群中是否是精神分裂癥、雙相情感障礙和重性抑郁癥的共享遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子,我們對(duì)10個(gè)tagSNPs在12,229個(gè)樣本(包括5,772個(gè)正常對(duì)照樣本、4,187個(gè)精神分裂癥患者、1,135個(gè)雙相情感障礙患者和1,135個(gè)重性抑郁癥患者)中進(jìn)行分型。實(shí)驗(yàn)由三步組成,第一步和第二步采用LDR基因分型技術(shù),第三步采用Taqman基因分型技術(shù)。在第一步實(shí)驗(yàn)中,我們發(fā)現(xiàn)rs672607與精

3、神分裂癥顯著性相關(guān)(p=2.69×10-5)。在第二步試驗(yàn)中,我們成功重復(fù)到rs672607(p=1.33×10-5)與精神分裂癥顯著性相關(guān),另外我們還發(fā)現(xiàn)rs9326555、rs1240083和rs688325也與精神分裂癥顯著性相關(guān)(rs9326555(p=0.0015);rs1240083(p=1.7×10-4);rs688325(p=0.006))。第三步實(shí)驗(yàn)樣本由1,135個(gè)精神分裂癥患者、1,135個(gè)雙相情感障礙患者、1,1

4、35個(gè)重性抑郁癥患者和1,135個(gè)正常對(duì)照樣本組成,我們?cè)俅悟?yàn)證rs672607與精神分裂癥顯著性相關(guān),另外,還發(fā)現(xiàn)rs672607(p=0.031)與雙相情感障礙相關(guān),rs672607、rsl0494251、rsl541187、rs688325和rs946903與重性抑郁癥相關(guān)(rs672607(p=0.001);rs10494251(p=0.036);rs1541187(p=0.039);rs688325(p=0.015);rs94

5、6903(p=0.006))。最后我們將有關(guān)精神分裂癥的三步研究進(jìn)行合并,發(fā)現(xiàn)rs9326555、rs10494251、rs1240083、rs672607、rs688325和rs3766512(rs9326555(p=1.53×10-5);rs10494251(p=0.018);rs1240083(p=1.52×10-4);rs672607(p=1.23×10-11);rs688325(p=2.54×10-4);rs3766512(p

6、=0.0098))與精神分裂癥顯著性相關(guān)。此外,我們還對(duì)第三步實(shí)驗(yàn)樣本進(jìn)行了人群層化分析,排除了由于人群層化導(dǎo)致的假陽(yáng)性的問(wèn)題。
　　 大量研究發(fā)現(xiàn)由細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)的神經(jīng)元遷移的異常會(huì)導(dǎo)致精神病患者的腦以及細(xì)胞結(jié)構(gòu)的異常。像很多細(xì)胞粘附分子一樣,MDGA1也包含很多起細(xì)胞粘附作用的結(jié)構(gòu)域。此外,有文獻(xiàn)報(bào)道MDGA1基因在高加索人群中與精神分裂癥有顯著性相關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證MDGA1基因在中國(guó)漢族人群中是否也與精神分裂癥、雙相情

7、感障礙和重性抑郁癥相關(guān),我們對(duì)11個(gè)SNPs在1,135個(gè)精神分裂癥患者、1,135個(gè)雙相情感障礙患者、1,135個(gè)重性抑郁癥患者和1,135個(gè)正常對(duì)照樣本進(jìn)行Taqman基因分型。我們發(fā)現(xiàn)rs11759115、rs1883901和rs9462341與精神分裂癥有顯著性關(guān)聯(lián)(rs11759115,allele:p=0.01,genotype:p=0.003,odds ratio(OR)=0.81[0.68-0.96]:rs1883901

8、,allele:p=0.02,genotype:p=0.02,OR=1.19[1.0-1.39]:rs9462341,allele:p=0.03,genotype:p=0.02,OR=0.87[=0.77-0.98])。經(jīng)矯正后,rs11759115仍然與精神分裂癥顯著性相關(guān)(p=0.009)。由rs11759115和rs7769372組成的單倍型C-C與精神分裂癥相關(guān)。對(duì)于雙相情感障礙,我們發(fā)現(xiàn)rs1883901與雙相情感障礙顯著性相

9、關(guān)(allele:p=0.0004,genotype:p=0.0004,OR=1.31[1.12-1.52])。經(jīng)矯正后,rs1883901仍然具有顯著性(allele:p=0.009;genotype:p=0.0009)。由rsl883901、rs10807187和rs9462343組成的單倍型A-G-G與雙相情感障礙顯著性關(guān)聯(lián)。
　　 總之,在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥、雙相情感障礙和重性抑郁癥共享易感基因BCL9基因;精