尿多酸肽（CDA-Ⅱ）的化學(xué)成分研究及GLM質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、隨著科學(xué)家對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，癌癥研究人員對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)不斷更新，癌癥因不同的分子表達(dá)譜對(duì)藥物反應(yīng)不同使得科學(xué)家對(duì)患者實(shí)行個(gè)性化治療，從而提高癌癥治療療效。近年來(lái)癌癥研究人員通過(guò)對(duì)癌癥的靶向藥物研究、新技術(shù)設(shè)計(jì)給藥方式以及藥物智能化等產(chǎn)生了許多新的癌癥治療策略、方法和手段。靶向治療針對(duì)癌細(xì)胞的分子靶點(diǎn)，作用于促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞受體或信號(hào)傳導(dǎo)通路，具有特異性抗腫瘤作用且毒性較小。目前的治療新方法和新技術(shù)為癌癥患者提供了范例，開(kāi)創(chuàng)了癌

2、癥化療的新領(lǐng)域。 異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶是癌癥產(chǎn)生的關(guān)鍵。 尿多酸肽(CDA-Ⅱ)是由健康人群尿液經(jīng)酸化、超濾及樹(shù)脂分離后得到的混合物，包括有機(jī)酸、小分子多肽和氨基酸等成分。作為一種細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑，尿多酸肽能夠通過(guò)抑制甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶使癌細(xì)胞合成脫甲基DNA，達(dá)到最終分化的目的，臨床前體內(nèi)外試驗(yàn)證實(shí)尿多酸肽對(duì)多種癌細(xì)胞有明顯的抑制生長(zhǎng)及誘導(dǎo)分化作用。 尿多酸肽是直接作用在異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶的分化誘導(dǎo)劑，而目前研究最多的

3、分化誘導(dǎo)劑如維甲酸，干擾素，維生素D3，甲撐二酰胺，二甲基亞砜和佛波酯等，都屬于間接分化誘導(dǎo)劑，他們具有一個(gè)共同的生物活性，那就是能夠有效誘導(dǎo)癌細(xì)胞產(chǎn)生寡異核苷酸，產(chǎn)生與尿多酸肽類(lèi)似的作用。但是，間接分化誘導(dǎo)劑所能影響到的癌細(xì)胞范圍有限，誘導(dǎo)分化的結(jié)果要看癌細(xì)胞有沒(méi)有很多這些誘導(dǎo)劑的受體：相反，尿多酸肽則是廣譜的分化誘導(dǎo)劑，不受受體的限制，應(yīng)用前景非常廣闊。 腫瘤是細(xì)胞異常增生性疾病，嚴(yán)重危及人類(lèi)的生命，尤其是癌腫。長(zhǎng)期以來(lái)，人

4、們一直在尋找安全有效的抗腫瘤藥物，由于人尿中含有活體組織產(chǎn)生的多種天然抗癌物質(zhì)，毒性很低，因而引起人們的廣泛關(guān)注。尿多酸肽于2005年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20041029)，為國(guó)家一類(lèi)抗癌新藥。作為一種新型抗腫瘤藥物，已在日本、美國(guó)和我國(guó)用于多種晚期惡性腫瘤的患者。但目前對(duì)尿多酸肽的研究還有很多方面問(wèn)題需要解決，主要是由于尿多酸肽中的小分子多肽本身較不穩(wěn)定，易受溫度、氧化劑、金屬離子等影響，且極性相差很

5、小，用常規(guī)分離手段獲得單一組分存在一定困難，導(dǎo)致難以定性、定量。 目前尚未見(jiàn)對(duì)尿多酸肽各化學(xué)成分的可靠分析及活性的詳細(xì)研究報(bào)道，影響了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定等其他工作。由于尿多酸肽的成分復(fù)雜，穩(wěn)定性差，分離純化困難，本課題在常規(guī)分離手段效果不太理想的情況下，使用了制備液相、液．質(zhì)連用等現(xiàn)代儀器，摸索出適合的試驗(yàn)條件，對(duì)尿多酸肽的化學(xué)成分進(jìn)行了分離分析。初步試驗(yàn)結(jié)果顯示，尿多酸肽中含有20多個(gè)小分子多肽、幾十種有機(jī)酸、部分氨基酸等化學(xué)成分，

6、雖然對(duì)這些化學(xué)成分的研究還有待深入，活性試驗(yàn)也只做了部分，但是研究結(jié)果已經(jīng)有了一些令人欣喜的發(fā)現(xiàn)，為今后制劑組方優(yōu)化、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定、生產(chǎn)工藝改進(jìn)提供了科學(xué)依據(jù)。 本課題對(duì)尿多酸肽中抗腫瘤活性的化學(xué)成分進(jìn)行了初步的研究，希望能為下一步更好的開(kāi)發(fā)提供科學(xué)的依據(jù)。在這篇論文中，依次介紹了癌癥的現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)、尿多酸肽的抗腫瘤作用機(jī)制及臨床應(yīng)用、尿多酸肽的制備、主要化學(xué)成分的分離分析與結(jié)構(gòu)確證過(guò)程、部分腫瘤細(xì)胞株進(jìn)行的活性試驗(yàn)以及下一步