LPIN1、SLC30A8基因多態(tài)性與中國(guó)人2型糖尿病及降糖藥物療效關(guān)系的研究.pdf

1、2型糖尿病是遺傳和環(huán)境因素共同參與、相互作用的復(fù)雜性多基因遺傳病。目前，2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的分子遺傳機(jī)制尚未明確，因此，本研究聚焦于與脂代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)的基因-LPIN1，應(yīng)用候選基因策略，探討該基因與大樣本中國(guó)人群2型糖尿病及臨床代謝性狀的相關(guān)性。而探討2型糖尿病的分子機(jī)制的最終目的，是要將研究成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，為疾病的早期預(yù)警、預(yù)后的預(yù)測(cè)或個(gè)體化治療提供可靠的理論依據(jù)，故我們聚焦于改善胰島素敏感性的降糖藥—羅格列酮，通過(guò)藥

2、物基因組學(xué)的研究探討2型糖尿病易感位點(diǎn)SLC30A8與羅格列酮療效的關(guān)聯(lián)，從而為臨床個(gè)體化治療提供理論依據(jù)。由此，本研究將基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用相結(jié)合，從基因組，藥物基因組兩方面探討2型糖尿病發(fā)病分子遺傳學(xué)機(jī)制:
　　 1）使用候選基因策略探討和脂質(zhì)代謝密切相關(guān)的基因LPIN1與大樣本中國(guó)漢族人群2型糖尿病發(fā)病及其相關(guān)臨床性狀的關(guān)聯(lián);
　　 2）基于已建立的新診斷2型糖尿病單藥治療48周的隨訪隊(duì)列，探討與2型糖尿病發(fā)病相關(guān)基

3、因SLC30A8與羅格列酮單藥治療療效的關(guān)聯(lián)。
　　 1.應(yīng)用候選基因策略進(jìn)行LPIN1基因多態(tài)性與中國(guó)漢族人群2型糖尿病的關(guān)聯(lián)分析研究
　　 本研究聚焦于與脂質(zhì)代謝及胰島素抵抗密切相關(guān)的基因LPIN1，目的在于探討LPIN1基因與中國(guó)人群2型糖尿病及其相關(guān)代謝性狀的關(guān)聯(lián)。本研究在第一階段病例-對(duì)照樣本的分析(n=3700)中，初步探討了LPIN1基因區(qū)域內(nèi)的15個(gè)標(biāo)簽SNPS位點(diǎn)與中國(guó)人2型糖尿病的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)rs16

4、857876位點(diǎn)與2型糖尿病顯著相關(guān)(OR=0.806[95％CI=0.677-0.958]，P=0.015)，而rs11695610位點(diǎn)與2型糖尿病的相關(guān)性具有一定趨勢(shì)(OR=0.846[95％CI=0.709-1.010]，P=0.062)。隨后，我們另外選取一組病例-對(duì)照人群進(jìn)行驗(yàn)證，在驗(yàn)證人群(n=3122)中檢測(cè)rs16857876及rs11695610這兩個(gè)位點(diǎn)基因型，結(jié)果顯示rs16857876位點(diǎn)與2型糖尿病的顯著性關(guān)聯(lián)

5、消失(OR=1.050，95％CI=0.889-1.240，P=0.565)，而rs11695610與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)仍具有與第一階段相同的趨勢(shì)(OR=0.849，95％CI=0.700-1.030，P=0.096)。進(jìn)而，我們聚焦于在兩階段分析中具有顯著關(guān)聯(lián)或相關(guān)趨勢(shì)的兩個(gè)位點(diǎn):rs16857876及rs11695610，將兩階段人群合并后對(duì)這兩個(gè)位點(diǎn)的分布進(jìn)行Meta分析，以確認(rèn)LPIN1基因與中國(guó)人2型糖尿病的關(guān)聯(lián)，Meta分析結(jié)

6、果表明，rs11695610風(fēng)險(xiǎn)等位基因C與中國(guó)人2型糖尿病顯著相關(guān)(OR=0.847，95％ CI0.744-0.965，P=0.012)。最后，我們?cè)谒姓Ｌ悄土繕颖緟R總，針對(duì)rs11695610位點(diǎn)進(jìn)行了基因型與數(shù)量性狀相關(guān)性的分析，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與OGTT-2h血糖及血甘油三酯水平顯著相關(guān)(P值分別0.040和0.034)。本研究表明，LIPIN1基因多態(tài)位點(diǎn)與中國(guó)人2型糖尿病發(fā)病相關(guān)。
　　 2.SLC30A8基因多態(tài)性

7、與羅格列酮治療新診斷2型糖尿病的降糖療效的關(guān)系研究
　　 本研究探討了羅格列酮對(duì)新診斷2型糖尿病患者降糖的療效，以及SLC30A8基因rs13266634位點(diǎn)不同基因型患者對(duì)羅格列酮反應(yīng)差異的原因。共入選105例無(wú)降糖藥使用史的新診斷2型糖尿病患者，對(duì)其進(jìn)行羅格列酮單藥治療48周，比較不同基因型患者治療前后臨床性狀變化的差異。隨后，通過(guò)對(duì)受試者進(jìn)行SLC30A8基因rs13266634位點(diǎn)基因型的測(cè)定，分析該位點(diǎn)與羅格列酮單藥治

8、療療效的關(guān)系。結(jié)果顯示，治療48周后，受試者體重及舒張壓顯著下降，糖代謝指標(biāo)如FPG，2hPG及HbA1c在治療后均顯著下降，評(píng)價(jià)胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)如FPIN，P/I在治療后也顯著下降，而HOMA-β在治療后顯著上升，用于評(píng)價(jià)胰島素敏感性的指標(biāo)如HOMA-IR也在治療后顯著改善，以上變化均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。另外，該位點(diǎn)與羅格列酮治療48周后HOMA-B與胰島素原的變化相關(guān)（P值分別為0.0149和0.0246）。本研究表