食管癌PF方案同期放化療的Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗及其對食管癌患者近期生存質(zhì)量影響的臨床研究.pdf

1、據(jù)2002年全球癌癥統(tǒng)計，食管癌(Esophageal Cancer，EC)在全部惡性腫瘤中居第八位，死亡率居第六位，當年新發(fā)病例462,000例，死亡386,000例。我國的食管癌患者超過全世界的二分之一，發(fā)病率居全世界之首，年齡標準化發(fā)病率男性27.4/10萬，女性12.0/10萬，死亡率居我國惡性腫瘤的第4位(17.38/10萬)。 到目前為止，食管癌的治療效果不能令人滿意，手術仍作為標準治療手段之一，其五年生存率約20％

2、左右。而在臨床確診時，相當一部分食管癌病變已經(jīng)較廣泛，失去了根治性切除的機會，單純化療對食管癌作用有限，有效率約35％～55％，緩解期不到6個月，一般作為綜合治療手段之一與手術或放療聯(lián)合應用。而作為食管癌主要治療手段之一的單純放療5年生存率只有10％左右，在我國超過1000例的報道5年生存率為4.3％～16.4％。 放射生物學提示：食管鱗癌的Tpot與頭頸鱗癌的Tpot十分接近，在放射治療時食管癌干細胞可能在放療的后半程發(fā)生加速

3、再增殖。1989年由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院率先進行了食管癌后程加速超分割放療(后超)的前瞻性研究，1994年施學輝等首次報道了后超治療食管癌的療效后，近20年來后超得到了廣泛應用，并取得了較好的生存結(jié)果，多個前瞻性Ⅲ期臨床試驗結(jié)果報道5年生存率約30％。認為后程加速超分割放射治療食管癌優(yōu)于常規(guī)分割放射治療。 而由于文化和經(jīng)濟的差異，在歐美和日本食管癌的非手術治療策略與中國相差較大，同期放化療作為標準治療方案。 放化療聯(lián)合應

4、用有其理論依據(jù)：化療可以殺滅放療野外的微小轉(zhuǎn)移灶，抑制放療后的腫瘤細胞亞致死性和潛在性損傷的修復，使腫瘤縮小，改善腫瘤氧供，增加放療敏感性，減少放射所需殺滅的腫瘤細胞指數(shù)，間接提高放療療效；放療使腫瘤縮小，增加血供，利于化療藥物的釋放，放療對化療亦有增敏作用。放療和化療藥物作用于細胞不同時相，有協(xié)同作用。有至少6個隨機臨床試驗比較了同期放化療和單純放療，認為只有RTOG85-01 應用了足夠強的化療和放療劑量，在此研究中：CDDP 75

5、mg/m<'2>，第1天，5-Fu 1000mg/m<'2>/d，第1到第4天，共兩周期在第1、5周給予，同期給予常規(guī)分割放療50Gy/25f/5w，后鞏固化療兩周期，其5年和8年生存率可達27％和22％，顯著性優(yōu)于單純放療。從而奠定了同期化放療在食管癌治療中的地位。 我國雖然也進行了食管癌同期放化療的研究，但結(jié)果卻并不完全一致。在1995年王曉麗等即報道了一組同期放化療的長期生存結(jié)果，放化療組的5年生存率顯著性優(yōu)于單純放療組，

6、分別為30％和9.4％，P<0.05。但是在后續(xù)眾多的報道中，同期放化療改善生存的作用卻不肯定。究其原因，可能有以下幾點：第一、各研究入組標準不盡相同，導致了各研究的人口學特征不同。第二、由于非手術分期困難，很多研究只有病變長度的比較，治療前沒有臨床分期的資料，而臨床分期是預后最強有力的預測因子之一，這樣不能很好的確認兩組的期別一致，可能削弱了可比性。第三、放療技術可比性差，較早的報道包括了<'60>Co，并且有常規(guī)放療技術，有應用適形

7、照射，或有前程常規(guī)技術照射后程適形補量照射。第四、放療劑量和分割方式差異大，放療劑量從最低42Gy至最高75Gy不等，有常規(guī)分割同期化療，后超加化療，甚至全程超分割同期化療。第五、化療藥物、劑量和給藥方法相差甚遠：化療藥物包括了順鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、絲裂霉素、平陽霉素和紫杉醇等，以CDDP和5-Fu為主流方案，劑量從CDDP20mg/次，5-Fu500mg/次，每周1次，到CDDP20mg/m<'2>，5-Fu500mg/m<'2>連用

8、5天，相差很遠。 因此目前我國沒有食管癌同期放化療的標準方案。 隨著社會的不斷進步，生活水平的不斷提高，腫瘤患者的生存質(zhì)量越來越受到重視，1996年美國 FDA 就把提高患者生存質(zhì)量和生存獲益作為新的抗癌藥物批準的同等重要的兩個指標。國外學者對頭頸癌、前列腺癌、乳腺癌等的生存質(zhì)量進行了較廣泛的研究，而對食管癌的生存質(zhì)量報道較少。由于我國沒有針對食管癌的專用測量量表，目前缺乏對食管癌生存質(zhì)量的系統(tǒng)研究。 本研究旨在

9、探討一個適合中國人的同期放化療方案，并以此方案觀察同期放化療的療效和毒性，并從生存質(zhì)量的觀點來考察同期放化療對食管癌患者的影響。 本研究分為三個部分： 第一部分：食管癌PF方案同期放化療Ⅰ期臨床試驗 目的：確定食管癌同期放化療中順鉑和5-氟尿嘧啶(PF 方案)的中國人最大耐受劑量(MTD)并觀察其毒性反應。 方法：全程常規(guī)分割照射，每天一次，每次2.0Gy，每周5次，30分割，總劑量60 Gy。同期化療采

10、用改良的Fibonacci法，從低劑量逐漸上升到高劑量，起始劑量為CDDP 37.5mg/m<'2> d<,1>，5-Fu 500mg/m<'2> d<,1>～d<,5>，每28天重復，共4周期。遞增劑量為CDDF 7.5mg/m<'2>，5-Fu 100mg/m<'2>，每劑量組至少3例，如無劑量限制毒性(DLT)出現(xiàn)則進入下一劑量組，直至出現(xiàn)DLT，但在同一患者不能重復進行劑量遞增，DLT的次一劑量即為MTD。在放療劑量60Gy時出

11、現(xiàn)2個以上DLT后，以此化療劑量水平繼續(xù)進行劑量遞增試驗，而放療劑量減少為50Gy，方案同前，直至出現(xiàn)2個以上的DLT。共21例初治食管鱗癌患者成為研究對象。 結(jié)論：食管癌PF方案同期放化療中國人最大耐受量為常規(guī)分割放療50Gy，25分割，CDDP 52.5mg/m<'2> d<,1>，5-Fu 700mg/m<'2> d<,1>～d<,5>，每28天重復，共4周期。 第二部分：食管癌PF方案同期放化療中國人最大耐受劑量

12、的Ⅱ期臨床試驗 目的：觀察PF方案同期放化療中國人最大耐受劑量對食管鱗癌的療效，及近期和遠期毒性。 方法：44例符合標準的食管鱗癌，應用分層區(qū)組隨機法分為同期放化療組22例(同期組)和后程加速超分割組22例(后超組)。同期組全程常規(guī)分割照射，5周完成，每天一次，每次2.0Gy，每周5次，25分割，總劑量50Gy。同期化療開始于放療的第1天，采用PF方案中國人的最大耐受劑量：CDDP 52.5mg/m<'2> d<,1>，

13、5-Fu 700mg/m<'2> d<,1>～d<,5>，每28天重復，共4周期。后超組放療總劑量60Gy，總治療時間5周，前半程30 Gy同放化療組，3周完成；后半程30Gy加速超分割照射，每日2次，間隔至少6小時，每次1.5Gy，每周10次，2周完成。 結(jié)論：同期放化療較后超顯著性提高了局控率，顯示了提高總生存率的趨勢，而未能顯著性減少遠地轉(zhuǎn)移率。其近期和遠期毒性可以耐受。推薦以此方案進行Ⅲ期臨床試驗。 第三部分：同

14、期放化療對食管癌患者近期生存質(zhì)量影響的前瞻性隨機對照研究 目的：評價PF方案中國人最大耐受劑量的同期放化療對食管癌患者近期生存質(zhì)量的影響。 方法：應用EORTC QLQ-C30和食管癌子量表EORTC QLQ-OES18評價32例原發(fā)性食管鱗狀細胞癌患者的生存質(zhì)量。隨機分為同期放化療組和后程加速超分割組，兩組各16例患者均在治療前、治療第4周、治療完成時、治療后1個月、治療后3個月共5次進行生存質(zhì)量的測定。 結(jié)論

15、：同期放化療在療后3月顯示了改善生存質(zhì)量的趨勢，并且顯著性改善了食管癌相關癥狀：進食困難、吞咽困難、飲食情況和反流，以生存質(zhì)量觀點出發(fā)，是一種可行的治療手段。但因為放化療的遠期毒性，其對生存質(zhì)量的長期影響仍需進一步觀察。 結(jié)論 1．食管癌同期放化療的中國人PF方案最大耐受劑量是：常規(guī)分割放療50Gy，25分割，5分割/周，同期化療CDDP 52.5mg/m<'2> d<,1>，5-Fu 700mg/m<'2>d<,1>～

16、d<,5>，每28天重復，共4周期。 2．同期放化療中國人最大耐受劑量PF方案其主要急性反應是放射性食管炎、白細胞減少、惡心嘔吐、厭食和乏力，其毒性可以耐受，易于臨床實施。 3．同期放化療中國人最大耐受劑量PF方案的遠期毒性發(fā)生率較低，主要是食管狹窄和放射性肺損傷，程度均較輕。 4．同期放化療與后超相比，顯著性提高了1年局控率，顯示了提高1年總生存率的趨勢，而1年無遠處轉(zhuǎn)移生存率無明顯優(yōu)勢。 5．患者生存