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文檔簡介
1、研究背景:肺纖維化是一種發(fā)病機(jī)制不明,累及肺泡、肺間質(zhì)和(或)細(xì)支氣管的彌漫性疾病,呈進(jìn)行性發(fā)展,是很多肺部疾病發(fā)展的最終結(jié)局。其病理特征是大量成纖維細(xì)胞的活化聚集和細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。肺纖維化的發(fā)病率呈上升趨勢,因缺乏有效的治療手段,5年死亡率超過50%。為了提高肺纖維化患者的生存率及生活質(zhì)量,人們對其發(fā)病機(jī)制及治療方法的研究越來越多。近年來,沙利度胺作為一種有效的雙向免疫調(diào)節(jié)劑在骨髓纖維化、肝纖維化、腎纖維化及肺纖維化疾病的治療中發(fā)揮
2、作用,有研究證實其可通過抑制多種參與纖維化過程中的炎癥因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α),轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1),炎癥細(xì)胞的核因子NF-κB等,起到一定的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用。信號通路在肺纖維化發(fā)病機(jī)制中的研究是近年來的熱點,其中絲裂原活化蛋白激酶家族中的c-jun氨基末端激酶(JNK)介導(dǎo)的信號通路備受關(guān)注。已有研究證實其參與了肺纖維化的發(fā)生與發(fā)展。TGF-β1作為重要的致纖維化因子,能夠磷酸化c-jun氨基末端激酶使其活化
3、發(fā)揮作用。但是關(guān)于沙利度胺是否能通過降低TGF-β1,繼而抑制JNK信號通路在肺纖維化中發(fā)揮作用未見報道。我們使用沙利度胺干預(yù)博萊霉素所致大鼠肺纖維化模型,來研究其可能作用機(jī)制。
目的:觀察沙利度胺在大鼠肺纖維化中的作用及對磷酸化c-jun氨基末端激酶及α-平滑肌肌動蛋白表達(dá)的影響,進(jìn)一步分析沙利度胺在治療肺纖維化過程中可能的機(jī)制。
方法:將90只健康雄性Wistar大鼠(200g±20g)隨機(jī)分為對照組(N組)、模
4、型組(M組)、沙利度胺組(T組)、SP600125組(SP組)、SP600125+沙利度胺組(SP+T組),每組各18只,于氣管內(nèi)滴注博萊霉素注射液(按5mg/Kg溶于0.9%生理鹽水中至0.3ml)制備肺纖維化的模型,N組給予氣管內(nèi)滴注0.9%生理鹽水0.3ml;SP組和SP+T組于造模當(dāng)日給予SP600125(按15mg/Kg溶于DMSO液中至0.3ml)腹腔內(nèi)注射,其余三組給予DMSO液0.3ml腹腔內(nèi)注射,一次性給藥;T組,SP
5、+T組于造模當(dāng)日起給予沙利度胺片(按100mg/Kg溶于0.9%生理鹽水中至3ml)灌胃,其余三組給予0.9%生理鹽水3ml灌胃,一日一次。各組分別于第7、14、28天隨機(jī)選取6只大鼠,腹主動脈放血處死,留取肺組織,石蠟包埋切片,行蘇木素-伊紅(HE)染色和Masson染色,光鏡下觀察大鼠肺組織的結(jié)構(gòu)、炎癥及纖維化等病理學(xué)的變化;堿水解法測大鼠肺組織中羥脯氨酸(Hyp)的含量,免疫組化法及Westernblotting檢測大鼠肺組織中p
6、-JNK蛋白及α-SMA的表達(dá)情況。
結(jié)果:1、M組于第7天時出現(xiàn)明顯的肺泡炎癥性改變,第14天時肺泡的炎癥程度有所減輕,出現(xiàn)纖維化樣改變,第28天時形成明顯的纖維化樣改變。SP組、T組、SP+T組三組較M組比較,肺纖維化的程度均有所減輕,以SP+T組減輕更為明顯。2、N組羥脯氨酸的含量各時間點無明顯差異,其余4組隨著時間的延長羥脯氨酸的含量逐漸升高,于第28天時達(dá)高峰,第14、28天時M組、SP組、T組、SP+T組較N組明顯
7、升高(P<0.05),SP組、T組、SP+T組較M組含量低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);第28天時SP+T組較SP組、T組含量低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3、免疫組化結(jié)果:M組各時間點p-JNK蛋白與α-SMA較N組均表達(dá)增加,以第14天時最明顯(P<0.05)。與M組相比較,SP組、T組、SP+T組p-JNK蛋白與α-SMA表達(dá)均有所下降,以14天時最為明顯(P<0.05);第14、28天時SP+T組α-SMA表達(dá)較S
8、P組、T組兩組降低(P<0.05);第14、28天時T組較SP組、SP+T組兩組比較p-JNK蛋白表達(dá)高(P<0.05)。4、Westernblotting結(jié)果:M組p-JNK蛋白及α-SMA各時間點表達(dá)均較N組增加,以第14天最為明顯(P<0.05);各時間點SP組、T組及SP+T組的p-JNK蛋白及α-SMA的表達(dá)較M組降低,但仍高于N組(P<0.05);SP+T組第14、28天時α-SMA表達(dá)較SP組、T組兩組降低(P<0.05)
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