中國(guó)東北地區(qū)癲癇患者卡馬西平不良反應(yīng)易感基因篩查及與不良反應(yīng)相關(guān)性的研究.pdf

1、目的
　　卡馬西平（carbamazepine，CBZ）是一種廣譜抗癲癇藥，對(duì)全身大發(fā)作和部分性發(fā)作療效較好。該藥有效濃度范圍窄、服藥周期長(zhǎng)、個(gè)體差異大。在全面深入地分析了CBZ的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)作用途徑及特點(diǎn)后，本研究選取與CBZ藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)及不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)可能相關(guān)的基因(HLA、ABCB1、EPHX1、FAS、SCN1A、CYP3A4、MICA和BAG6)，分析候選基因多態(tài)性對(duì)CBZ血藥濃度的影響;其次，進(jìn)一步分析候選

2、基因多態(tài)性與CBZ不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)的相關(guān)性;首次在中國(guó)東北地區(qū)漢族人群中驗(yàn)證HLA-B*1502與CBZ-SJS/TEN的相關(guān)性，探索CBZ個(gè)體差異的分子機(jī)制，為進(jìn)一步制定CBZ個(gè)體化用藥方案提供重要的參考依據(jù)。
　　方法
　　1、CBZ藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關(guān)性
　　本研究的第一部分中，我們分別搜集CBZ耐受病例200例（CBZ-耐受）、CBZ不良反應(yīng)病例102例(CBZ-ADR)。分

3、別建立PCR-RFLP和PCR-測(cè)序方法，對(duì)ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等基因10個(gè)SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。采用SPSS統(tǒng)計(jì)軟件，分析并比較所有病例資料各基因型的

4、分布特點(diǎn)，研究CBZ藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關(guān)性。
　　2、CBZ不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)分子機(jī)制的研究
　　本研究的第二部分中，我們搜集CBZ嚴(yán)重不良反應(yīng)(CBZ-SJS/TEN)病例35例，CBZ-耐受和CBZ-ADR病例同“第二部分”。研究CBZ藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)通路ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、EPHX1c.

5、416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A基因多態(tài)性與CBZ-ADR、CBZ-SJS/TEN的相關(guān)性。采用PCR-SBT方法，對(duì)CBZ-耐受及CBZ-SJS/TEN組病例HLA基因的-A、-B、-C、-DQB1和-DRB1位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)，分析HLA基因與CBZ-SJS/TEN的相關(guān)性。
　　結(jié)果
　　

6、1、CBZ藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)通路基因多態(tài)性與CBZ血藥濃度的相關(guān)性
　　CBZ-耐受和CBZ-ADR患者中，ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.337T＞C、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B和MICAg.31387967G＞C基因，不同基因型間CBZ血藥濃度和CBZ劑量標(biāo)準(zhǔn)化濃度均無(wú)顯著性差異(P＞0.05);與ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/

7、A、EPHX1c.416A＞G和BAGc.2617-47G＞A野生純合型比較，攜帶上述基因突變純合型的CBZ-耐受和CBZ-ADR患者，CBZ血藥濃度和CBZ劑量標(biāo)準(zhǔn)化濃度均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，但差異不顯著（P＞0.05）。
　　2、CBZ不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)分子機(jī)制的研究
　　與CBZ-耐受患者比較，CBZ-ADR患者ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.3

8、1387967G＞C等位基因及基因型頻率均存在顯著性差異（P＜0.05）;與CBZ-耐受患者比較，CBZ-ADR患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.3435C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、CYP3A4*18B和BAGc.2617-47G＞A等位基因及基因型頻率均無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。
　　在中國(guó)東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502與CBZ-SJS/

9、TEN高度相關(guān)（P＜0.01）;在CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502陽(yáng)性率僅為22.9％，遠(yuǎn)低于中國(guó)其它地區(qū)漢族人群結(jié)果。在中國(guó)東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-A*3101與CBZ-SJS/TEN不相關(guān)（P＞0.05），該結(jié)果與高加索、日裔人群的結(jié)果存在差異。
　　與CBZ-耐受患者比較，CBZ-SJS/TEN患者ABCB1c.1236C＞T、ABCB1c.2677G＞T/A、ABCB1c.343

10、5C＞T、EPHX1c.416A＞G、FASc.3041+210A＞G、SCN1Ac.603-91G＞A、CYP3A4*18B、MICAg.31387967G＞C和BAGc.2617-47G＞A等位基因和基因型分布頻率無(wú)顯著差異（P＞0.05）;與CBZ-耐受患者比較，CBZ-SJS/TEN患者EPHX1c.337T＞C等位基因和基因型分布頻率有顯著性差異(P＜0.05)。
　　結(jié)論
　　1、ABCB1c.2677G＞T/A

11、、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C基因多態(tài)性與CBZ-ADR具有相關(guān)性;ABCB1c.2677G＞T/A、EPHX1c.337T＞C、SCN1Ac.603-91G＞A和MICAg.31387967G＞C突變可能是導(dǎo)致CBZ-ADR的危險(xiǎn)因素。
　　2、在中國(guó)東北地區(qū)漢族CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502與CBZ-SJS/TEN高度相關(guān)（P＜0.01）;