抗Aβ單抗繞過(guò)血腦屏障進(jìn)入小鼠大腦海馬區(qū)有效途徑研究.pdf

1、碩士學(xué)位論文學(xué)校代碼：10023學(xué)號(hào)：$2009248抗A13單抗繞過(guò)血腦屏障進(jìn)入小鼠大腦海馬區(qū)有效途徑研究所院：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)學(xué)院姓名：夏春娥導(dǎo)師：梁平教授學(xué)科專業(yè)：病理學(xué)研究方向：神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機(jī)制及防治完成日期：2012年5月中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文中文摘要阿爾茨海默病(Alzheimer’Sdisease，AD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其典型的病理學(xué)特征包括：淀粉樣斑塊(即老年斑SeniorPlaqu

2、e，SP)、神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillarytangles，NFT)和神經(jīng)突觸減少或神經(jīng)元丟失。13一淀粉樣多肽(多一amyloidpeptide，AB)被認(rèn)為是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷及認(rèn)知功能衰退的主要致病物質(zhì)。大量動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，針對(duì)AB的免疫療法可以有效減少APP轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)聚集的A0纖維，而且能夠明顯改善AD模型鼠的認(rèn)知狀況?？笰B抗體研究為AD治療提供了新思路，可能成為AD治療的新途徑。但是抗AB單克隆抗體要發(fā)揮作用需要

3、進(jìn)入AD病變部位以清除AB斑塊。但是血腦屏障的存在阻止了其從血液循環(huán)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，使其應(yīng)用潛力受到限制。探索研究大分子蛋白藥物如何穿過(guò)或繞過(guò)血腦屏障到大腦中樞系統(tǒng)發(fā)揮更有效作用是當(dāng)前面臨的一個(gè)很大挑戰(zhàn)和迫切需要解決的難題。目前臨床上治療中樞疾病的大分子藥多采用靜脈、腹腔方式給藥，但是進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)真正發(fā)揮藥效的藥物的極少。雖然腦室或腦實(shí)質(zhì)內(nèi)注射可使藥物有效作用于大腦病變部位，但其具有創(chuàng)傷性且可能造成感染、出血等并發(fā)癥，因此難以在臨床工作中廣

4、泛展開。近年來(lái)鼻腔給藥引起了臨床研究者越來(lái)越多的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)鼻腔給藥可以避開血腦屏障經(jīng)嗅覺通路進(jìn)入腦內(nèi)，避免腹腔或靜脈注射途徑中經(jīng)血液循環(huán)入腦而引起的全身副作用，且所需藥物劑量低、吸收迅速無(wú)首過(guò)效應(yīng)、給藥方便等。但是鼻腔給藥也有缺點(diǎn)，就是主要靠被動(dòng)滲透作用進(jìn)入腦內(nèi)，因此效率仍比較低，而且對(duì)分子量較小的物質(zhì)效果更好，而對(duì)于分子量較大的抗AB單克隆抗體效率較差。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)霍亂毒素B亞單位(CholeraToxinBsubunit，CB