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文檔簡介
1、研究背景:
2013年末Science評出年度十大科學(xué)進展,腫瘤免疫療法奪魁[1],腫瘤免疫細胞治療技術(shù)已逐漸成為繼手術(shù)、放療、化療之后的第四類治療手段而日益受到重視。2011年Weinberg等在Cell發(fā)表了重要綜述,總結(jié)癌癥的十大特征,免疫逃逸被概括為其典型生物學(xué)特性[2]。同年,諾貝爾醫(yī)學(xué)獎授予Ralph Steinman等三位免疫學(xué)家,自此,抗腫瘤監(jiān)視逃脫機制和抗腫瘤免疫治療取得了日新月異的突破[3]。曹雪濤院士在N
2、atureImmunology綜述了腫瘤發(fā)生過程中的免疫正性調(diào)節(jié)和負性調(diào)節(jié)“陰陽失衡”觀點[4],分析了免疫抑制細胞增多是自身免疫系統(tǒng)抗腫瘤失敗的關(guān)鍵因素。
髓系來源免疫抑制細胞(Myeloid derived suppressor cell,MDSC)最早發(fā)現(xiàn)于腫瘤浸潤淋巴細胞中[5,6],隨著研究深入,MDSC被發(fā)現(xiàn)在腫瘤患者的外周血、腫瘤局部、引流淋巴結(jié)、脾臟、骨髓等免疫器官均有分布,且與不良預(yù)后相關(guān)[7]。其免疫抑制功
3、能是通過iNOS和精氨酸酶Arginase-1及下游效應(yīng)分子NO或ROS,擴增免疫抑制性的CD4+CD25+FoxP3+ Treg細胞、削弱效應(yīng)性T細胞激活,在更高層面上進行免疫負性調(diào)節(jié)[8]。MDSC還與免疫抑制性的M2腫瘤浸潤巨噬細胞(TAM)通過TGFβ和IL-10進行交互作用,增強抑制性的免疫微環(huán)境[9]。又有文獻表明,腫瘤通過外泌體(exosomes)調(diào)節(jié)IL6-STAT3通路和TLR2通路,也能激活MDSC擴增、增強免疫抑制
4、,促進腫瘤生長[10]。因此,腫瘤-MDSC-Treg調(diào)控軸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視。
腫瘤化療是目前最有效的全身治療手段,強烈化療雖能通過急性炎癥、凋亡誘導(dǎo)等途徑,促進腫瘤相關(guān)抗原釋放而增強腫瘤免疫原性、提升機體抗腫瘤免疫[11,12],但其免疫負性調(diào)節(jié)作用也很明顯——Nature Medicine報道,吉西他濱和5-FU等藥物,能上調(diào)MDSC細胞來增強腫瘤免疫抑制性而削弱療效[13]。目前一類靶向清除免疫抑制細胞
5、的單抗藥物已獲得成功,比如特異性抑制負調(diào)控分子CTLA-4(伊匹單抗,Ipilimumab)和PD-1/PD-L1(BMS-936558)的新藥,已經(jīng)在惡性黑色素瘤和非小細胞肺癌中取得明顯療效[14,15]。這說明靶向清除免疫抑制性細胞(Treg、MDSC細胞等),解除腫瘤免疫耐受狀態(tài),調(diào)動人體自身免疫殺傷功能,能夠取得較好的治療效果。
Galectin-3(半乳糖凝集素-3)發(fā)現(xiàn)于上世紀90年代,屬凝集素家族,廣泛表達于上皮
6、細胞和免疫細胞,參與多種生物學(xué)功能,如生長、粘附、凋亡等[16,17]。近年文獻報道,在多種腫瘤中Gal-3表達均升高[18],進一步上調(diào)Arginase-1等抑制性基因,調(diào)控腫瘤浸潤巨噬細胞(TAM)向免疫抑制性的M2細胞分化,能削弱抗腫瘤免疫,促進腫瘤生長[19]。本課題組長期從事腫瘤微環(huán)境免疫調(diào)節(jié)機制研究,項目負責(zé)人于2007-2009年在美國貝勒醫(yī)學(xué)院細胞與基因治療研究中心進修,跟隨Wang Rongfu教授的Peng Weiy
7、i小組學(xué)習(xí),該小組發(fā)現(xiàn)Gal-3作為結(jié)腸癌腫瘤抗原,可激活腫瘤反應(yīng)性T細胞,但在高濃度時卻誘導(dǎo)T細胞凋亡[20]。有研究表明此種誘導(dǎo)凋亡的機制,在于外源性Gal-3結(jié)合T細胞表面CD29/CD7復(fù)合物,激活凋亡通路[21]。
研究目的:
本項目主要目標在于闡明Gal-3分子的天然配體LCP通過拮抗Gal-3信號通路,下調(diào)荷瘤小鼠體內(nèi)MDSC細胞的數(shù)目、解除其免疫抑制效應(yīng)、協(xié)同化療增效的確切分子機制。隨著本項目在腫瘤免
8、疫學(xué)基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究的突破,對未來進行臨床試驗驗證LCP逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制,并聯(lián)合T細胞過繼免疫治療及傳統(tǒng)放化療的綜合治療模式也是有益提示,故本項目不僅有理論價值,在臨床應(yīng)用方面具有廣闊前景。
研究內(nèi)容:
1、明確抗腫瘤化療模型中LCP處理與MDSC水平的確切關(guān)系:繪制腫瘤生長曲線分析LCP對化療增敏作用;提取LCP處理小鼠的血清,經(jīng)HPLC-MS法分析小鼠血清中LCP的有效含量,及LCP有效成分的低分子糖蛋白序列、
9、結(jié)構(gòu);流式細胞術(shù)(FCM)分析MDSC細胞的在不同處理組中的比例差異。
2、Gal-3信號通路阻斷對MDSC細胞功能的調(diào)節(jié)作用:RNA水平及蛋白水平分析4T1腫瘤細胞和小鼠MDSC細胞Gal-3基因表達水平;使用Gal-3抗體或化學(xué)合成Gal-3,正向、負向調(diào)節(jié)Gal-3信號通路,明確Gal-3在血漿中的免疫調(diào)節(jié)作用;以及Gal-3在MDSC細胞中的存活、增殖、分化等多個環(huán)節(jié)中的調(diào)節(jié)作用。
3、Gal-3對MDSC分
10、化、成熟、行使功能過程中基因表達的調(diào)控:使用Gal-3基因敲除小鼠,分析Gal-3下游信號通路的相關(guān)靶分子,如K-ras、 PI3K等,在MDSC免疫調(diào)節(jié)作用中,RNA水平和蛋白質(zhì)水平的變化。
結(jié)論與創(chuàng)新:
1、利用4T1細胞系建立了Balb/c小鼠的乳腺癌自發(fā)腫瘤模型,并利用該模型闡明低分子柑橘果膠聯(lián)合化療可抑制乳腺癌的腫瘤生長,延長乳腺癌荷瘤小鼠的生存時間。
2、低分子柑橘果膠協(xié)同化療增敏的機制,不是通
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