酪氨酸激酶c-Src，c-Kit在上皮性卵巢癌中的表達(dá)和激活及其臨床意義.pdf

1、研究背景： 研究發(fā)現(xiàn)，蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)與腫瘤的關(guān)系非常密切。在各種惡性腫瘤中，PTK常被激活，導(dǎo)致其下游信號(hào)通路激活，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖、抵抗細(xì)胞凋亡。c-Src蛋白是一種非受體型的酪氨酸激酶，它含正調(diào)節(jié)自磷酸化位點(diǎn)416位酪氨酸(tyrosine416，Tyr416)及負(fù)調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)527位酪氨酸(tyrosine527，Tyr527)。在發(fā)生癌變或處于有絲分裂期的細(xì)胞，

2、Tyr527解磷酸化和Tyr416磷酸化，使得c-Sre蛋白處于開放構(gòu)象而被激活。c-Kit受體是一種膜受體型的酪氨酸激酶，c-Kit受體活化后可激活一系列的下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，使多種腫瘤抑制基因失活，誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。其中，c-Kit受體上Tyr719位點(diǎn)磷酸化后，可激活P13K／AKT途徑，最終抑制細(xì)胞凋亡致使細(xì)胞存活。 研究目的： 1.通過檢測(cè)c-Src蛋白及其激活狀態(tài)Tyr416位點(diǎn)磷酸化的c-Src(phosph

3、o-Src(Tyr416))在上皮性卵巢癌中的表達(dá)，探討c-Src與上皮性卵巢癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其臨床意義。 2.通過檢測(cè)c-Kit蛋白及其激活狀態(tài)Tyr719位點(diǎn)磷酸化的c-Kit(phospho-c-Kit(Tyr719))在上皮性卵巢癌中的表達(dá)，探討c-Kit與上皮性卵巢癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其臨床意義。材料與方法選取1997年1月～2003年12月中山大學(xué)腫瘤防治中心收治的上皮性卵巢癌患者82例作為實(shí)驗(yàn)組，并選擇同期因卵巢良

4、性病變而行手術(shù)的患者25例及同期因其它疾病而切除正常卵巢的病例10例作為對(duì)照組。采用PV-9000免疫組織化學(xué)法分別檢測(cè)c-Src、phospho-Src(Tyr416)、c-kit、phospho-c-kit(Tyr719)在實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的表達(dá)情況及其差異，并分析各項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)水平與卵巢癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果： 82例卵巢癌

5、中，c-Src及phospho-Src(Tyr416)總陽(yáng)性表達(dá)率分別為97.6％及23.2％，而對(duì)照組這兩項(xiàng)指標(biāo)總陽(yáng)性表達(dá)率分別為22.9％及0％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。c-Src的表達(dá)水平與患者年齡呈正相關(guān)，phospho-Src(Tyr416)的表達(dá)水平與患者年齡、病理分級(jí)、臨床分期呈負(fù)相關(guān)。而phospho-Src(Tyr416)陽(yáng)性組5年總生存率(94.7％)明顯高于陰性組(58.8％)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0

6、.013)。多因素分析顯示phospho-Sre(Tyr416)與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，是獨(dú)立影響預(yù)后的因素。 82例卵巢癌中，c-Kit總的陽(yáng)性表達(dá)率為26.8％，而在卵巢良性病變和正常卵巢上皮中無(wú)表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。c-Kit的表達(dá)水平與患者的臨床分期呈負(fù)相關(guān)，Ⅰ、Ⅱ期患者的c-Kit陽(yáng)性率高于Ⅲ、Ⅳ期患者，分別為37.0％及13.9％，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)。c-Kit陽(yáng)性組5年總生存率高于陰性

7、組，分別為84.8％、61.9％，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而phospho-Kit(Tyr719)在卵巢癌組織及對(duì)照組總陽(yáng)性表達(dá)率分別為3.7％及0％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論： 1.上皮性卵巢癌組織中c-Src、c-Kit的表達(dá)水平均高于對(duì)照組(卵巢良性病變及正常卵巢組織)，提示c-Src、c-Kit可能與卵巢癌的發(fā)生有關(guān)。 2.Tyr416位磷酸化的c-Src表達(dá)在年齡較小、病理分級(jí)較高和臨床分期

8、較早期的上皮性卵巢癌患者中陽(yáng)性率較高，Tyr416位磷酸化的c-Src陽(yáng)性者預(yù)后好于陰性者，提示c-Src蛋白在Tyr416位點(diǎn)磷酸化可能僅發(fā)生在卵巢癌發(fā)展的早期。 3.Phospho-Src(Tyr416)可作為預(yù)后評(píng)價(jià)的指標(biāo)之一。 4.在上皮性卵巢癌中，c-kit蛋白的表達(dá)水平與患者的臨床分期呈負(fù)相關(guān)，提示c-kit蛋白可能是在卵巢癌發(fā)展的早期階段起作用的。 5.c-Kit蛋白在研719位點(diǎn)磷酸化可能不是上皮