氟西汀對大鼠海馬抑制性神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié).pdf

1、氟西汀是一種五羥色胺重攝取抑制劑，目前被廣泛應用于抑郁癥的治療。然而它的抗抑郁機制至今仍未完全清楚。以前的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者和動物模型腦內(nèi)的GABA濃度水平會出現(xiàn)明顯的下調(diào)，使用抗抑郁藥包括氟西汀治療后GABA濃度的下調(diào)能得以明顯的恢復。同時，大量研究表明GABA能激動劑具有很好的抗抑郁效應。這就引出了抑郁癥的GABA能假說。該假說認為抑郁癥的產(chǎn)生與腦內(nèi)GABA濃度的下調(diào)有關(guān)，通過恢復GABA濃度水平可以起到一定的治療作用。然而，此前的

2、研究都沒直接檢測氟西汀對GABA的神經(jīng)突觸釋放的影響。 盡管氟西汀是目前臨床上應用非常廣泛的抗抑郁藥，但它也會產(chǎn)生很多副作用。高濃度的氟西汀治療可伴發(fā)驚厥反應，同時在臨床治療濃度下也會引起驚厥反應。這種副作用的產(chǎn)生機制一直少有研究。盡管氟西汀可以顯著增強GABA受體的活性和抑制NMDA受體的活性，但這些調(diào)節(jié)都無法解釋驚厥反應產(chǎn)生的原因。而甘氨酸受體作為腦內(nèi)的一種介導抑制性活性的重要受體，卻一直未被當作潛在的作用靶點進行研究。

3、 本文主要應用全細胞膜片鉗的技術(shù)，研究氟西汀對大鼠海馬抑制性神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括對GABA能突觸傳遞和突觸后甘氨酸受體的調(diào)節(jié)，以期能在一定程度上解釋氟西汀在治療過程中產(chǎn)生的抗抑郁效應及其副作用－驚厥反應。 1.氟西汀增強大鼠海馬神經(jīng)元GABA能抑制性突觸后電流 在此項研究中，我們研究了氟西汀對GABA能抑制性突觸傳遞的調(diào)節(jié)。我們發(fā)現(xiàn)，自發(fā)抑制性突觸后電流可以被10μMbicuculline完全抑制，說明這些記錄到的電

4、流都是GABA能電流。30μM氟西汀可逆的增強GABA能抑制性突觸后電流。氟西汀對抑制性突觸后電流的幅度和頻率的增強作用具有濃度依賴性，其半效增強濃度分別為10.96和14.26μM。TTX不影響氟西汀對GABA能抑制性突出后電流的增強效應，提示這種增強作用不依賴于突觸前的動作電位。同時，5-HT2受體的選擇性抑制劑ritanserin(5μM)也不影響氟西汀對微小抑制性突觸后電流的增強效應。綜上所述，氟西汀可以顯著增強GABA能神經(jīng)遞

5、質(zhì)傳遞，這種增強不依賴于突觸前動作電位以及它對5-HT2受體活性的調(diào)節(jié)。氟西汀的增強作用可能代償抑郁癥過程中海馬組織GABA遞質(zhì)的缺失，并在一定程度上參與它的抗抑郁作用。 2.氟西汀抑制大鼠海馬神經(jīng)元甘氨酸受體的活性 在此項研究中，我們檢測了氟西汀對甘氨酸受體活性的調(diào)節(jié)。我們發(fā)現(xiàn)氟西汀及其活性代謝產(chǎn)物去甲氟西汀可以顯著抑制培養(yǎng)的大鼠海馬神經(jīng)元中甘氨酸誘導的電流。這種抑制效應具有濃度依賴性和非電壓依賴性。氟西汀可以使得甘氨

6、酸的濃度效應曲線右移，但不影響甘氨酸誘發(fā)的最大電流。Lineweaver-Burk和Schild擬合分析都提示這種調(diào)節(jié)屬于競爭性抑制。在利用picrotoxin選擇性抑制同聚體甘氨酸受體活性后，氟西汀的抑制幅度能得到顯著的增強。在瞬時轉(zhuǎn)染的HEK293T上，氟西汀顯著抑制α2β異聚體甘氨酸受體介導的電流，但不影響α2同聚體甘氨酸受體的電流。這些結(jié)果提示氟西汀是甘氨酸受體的競爭性和亞型選擇性抑制劑，這可能一定程度上解釋了它導致驚厥反應的機