西紅花有效成分—西紅花酸化學(xué)全合成方法研究.pdf

1、中草藥的物質(zhì)基礎(chǔ)一直是現(xiàn)代中草藥的研究重點(diǎn),中草藥有效化學(xué)成分的研究,在新藥的研究與開發(fā)中起著非常重要的作用.西紅花藥物的主要有效成分是西紅花糖苷和西紅花酸,在西紅花糖苷的生物合成和化學(xué)合成中,西紅花酸是重要的前體化合物.本文創(chuàng)新地設(shè)計(jì)了西紅花酸的化學(xué)合成方案,采用C<,5>+C<,10>+C<,5>的構(gòu)建方式合成西紅花酸.首先合成C<,10>化合物2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(化合物Ⅱ),其次合成C<,5>化合物E

2、-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸甲酯,進(jìn)而以上述兩種化合物為原料合成西紅花酸二甲酯,再通過水解反應(yīng)最終獲得西紅花酸.以E-1,4-二-溴-2-丁烯和亞磷酸三乙酯為起始反應(yīng)物,應(yīng)用Wittig-Horner反應(yīng),合成E-2-丁烯-1,4-二膦酸二乙酯(化合物Ⅰ),反應(yīng)條件為充氮?dú)?起始溫度110-130℃,最終溫度是170-190℃.通過此步實(shí)驗(yàn),化合物Ⅰ的收率可達(dá)96﹪以上.以化合物Ⅰ和丙酮縮二醛為起始物,通氮?dú)?在冰浴中,加入NaH的T

3、HF溶液,以化合物Ⅱ與堿的物料比為1:3;化合物Ⅰ與丙酮縮二甲醛的物料比為1:5進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)溫度控制在40-50℃,反應(yīng)1-1.5小時(shí),獲得化合物Ⅱ,其收率為到95.31﹪.以E-2-甲基-2-丁烯酸和NBS試劑為起始物,通過自由基取代反應(yīng),合成了E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸.此步反應(yīng)最佳條件是E-2-甲基-2-丁烯酸和NBS的反應(yīng)物料比為1:1,光照1小時(shí),獲得99.78﹪的E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸.在冰浴中,向E-2-

4、甲基-4-溴-2-丁烯酸的甲醇溶液滴加二氯亞砜,以E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸與二氯亞砜的反應(yīng)物料比為1:2進(jìn)行反應(yīng),溫度控制在50-60℃,回流反應(yīng)16小時(shí)后獲得89-95﹪的E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯.根據(jù)Wittig-horner反應(yīng)原理,以E-2-甲基-4-溴-2-丁烯酸甲酯、亞磷酸三乙酯和2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛為起始物,經(jīng)過兩步反應(yīng),先合成E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯(化合物Ⅲ)

5、,進(jìn)而合成西紅花酸二甲酯.化合物Ⅲ的反應(yīng)條件為:充氮?dú)?起始溫度為100-110℃,終止溫度160-180℃,維持1.0-1.5小時(shí).收率在95﹪以上.合成西紅花酸二甲酯的最佳反應(yīng)條件是:通氮?dú)?以NaH為堿;THF為反應(yīng)溶劑;2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛(化合物Ⅱ)、氫化鈉與E-2-甲基-2-丁烯酸甲酯-4-膦酸二乙酯(化合物Ⅲ)的反應(yīng)物料比為1:3:2.5.在冰浴中反應(yīng)0.5-1.0小時(shí).可以獲得70.20﹪的西