韓國(guó)健康志愿者中氯吡格雷和伊曲康唑?qū)σ婪f侖代謝的影響及其與CYP2B6基因型的關(guān)系.pdf

1、目的： CYP286被越來(lái)越多的研究者認(rèn)為是CYP家族十分重要 的組成部分，在多種藥物和毒物的代謝中發(fā)揮著不可或缺的作用。體 外實(shí)驗(yàn)證明CYP286活性能夠受多種誘導(dǎo)劑和抑制劑的影響；此外， 已有超過(guò)20種SNP在CYP2B6基因序列中被發(fā)現(xiàn)，其中一些多態(tài)性 的功能意義已在體外展開研究。但因缺乏合適的體內(nèi)探針?biāo)帲?B6體 內(nèi)活性一直得不到很好的研究。依法韋侖(Efavirenz)是非核苷類的 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，被WHO推薦為

2、一線抗艾滋病藥物，體外研究表明CYP2B6是依法韋侖的主要代謝酶，CYP3A參與其部分代謝。本課 題首次嘗試用單次小劑量依法韋侖作為2B6體內(nèi)探針，在韓國(guó)健康 志愿者中研究基因多態(tài)性和環(huán)境因素對(duì)2B6體內(nèi)活性的影響。 方法：在本研究中，我們檢測(cè)了374名韓國(guó)健康志愿者的 CYP2B6*1，*6等位基因，篩選出16名受試者(*1／*1，n=6；*1／*6， n=6；*6／*6，n=4)受試者，展開三期、平行交叉、雙

3、盲、隨機(jī)對(duì)照 臨床試驗(yàn)，每一期中，所有受試者在服用單劑量(200 mg)依法韋侖 之前均接受5天空白對(duì)照或氯吡格雷(75mg／天)或伊曲康唑(200mg／ 天)預(yù)處理，采集0-120小時(shí)血樣并建立LC／MS／MS質(zhì)譜學(xué)方法檢測(cè) 血漿中藥物濃度，應(yīng)用WinnonLin 4.1藥代動(dòng)力學(xué)軟件及SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果：依法韋侖代謝在志愿者中有2-2.5倍的差異，并且其T<,l／2>

4、 在亞洲志愿者中顯著長(zhǎng)于白種人。*6／*6個(gè)體依法韋侖代謝較野生型 和雜合子顯著降低。CYP3A抑制劑伊曲康唑僅能輕微降低依法韋侖 的代謝。CYP2B6抑制劑氯吡格雷對(duì)依法韋侖代謝為8-羥依法韋侖途 徑抑制作用不顯著，但是它能顯著抑制8-羥依法韋侖進(jìn)一步羥化為 8，14-二羥依法韋侖這一途徑。使8，14-二羥依法韋侖／8-羥依法韋侖的 AUC<,0-12>比值降低約70％。 結(jié)論：?jiǎn)蝿┝?200 mg)依法韋侖