阿利吉侖對(duì)脫氧皮質(zhì)酮—鹽誘導(dǎo)高血壓和心肌纖維化的影響.pdf

1、目的:研究證實(shí)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在高血壓、心肌纖維化發(fā)生及發(fā)展過程中起重要作用,其中血管緊張素II(angiotensin II, Ang II)是其主要效應(yīng)蛋白之一,應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑可以阻止Ang II的生成或效應(yīng),有效控制血壓及抑制心肌纖維化的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)通過單側(cè)腎切除后大鼠皮下包埋脫氧皮質(zhì)酮(desoxy

2、corticosterone acetat,DOCA)聯(lián)合高鹽飲食建立高血壓和心肌纖維化模型,在此基礎(chǔ)上給予腎素抑制劑-阿利吉侖(aliskiren, ALI)進(jìn)行干預(yù),觀察其對(duì)血壓和心肌纖維化的影響,并進(jìn)一步探討其可能的作用機(jī)制。
　　方法:45只SD大鼠行右腎切除,術(shù)后1周隨機(jī)分為3組:對(duì)照(CON)組:行硅膠管左下腹部皮下包埋,予自來(lái)水飲水;脫氧皮質(zhì)酮(DOC)組:行脫氧皮質(zhì)酮200mg左下腹部皮下包埋,予1％氯化鈉飲水;脫

3、氧皮質(zhì)酮+阿利吉侖(ALI)組:行脫氧皮質(zhì)酮200mg左下腹部皮下包埋及1%氯化鈉飲水基礎(chǔ)上以阿利吉侖50mg/kg/d灌胃。CON組與DOC組灌以等量的生理鹽水,連續(xù)4周。干預(yù)結(jié)束后,頸動(dòng)脈插管測(cè)大鼠平均動(dòng)脈血壓(mean arterial blood pressure,MABP),按相應(yīng)要求留取血和心臟標(biāo)本待測(cè)。心臟組織經(jīng)天狼猩紅染色測(cè)定心肌間質(zhì)膠原容積分?jǐn)?shù)(collagen volume fraction,CVF)和心肌血管周圍膠

4、原面積比(perivascular collagen area,PVCA),免疫印跡(Western blot)法測(cè)定細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal regulated kinase1/2,ERK1/2)、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(phosphorylated extracellular signal-regulated kinase1/2,pERK1/2)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metal

5、loproteinase9,MMP9)的含量,免疫放射檢測(cè)血漿及心肌組織的腎素活性(renin activity,RA)及Ang II的含量。
　　結(jié)果:與CON組(15.87kPa±0.67kPa)比較,DOC組(23.73 kPa±1.50kPa)及ALI組(22.85 kPa±1.21kPa)的MBAP顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);ALI組較DOC組有下降趨勢(shì),但兩者比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。DO

6、C組出現(xiàn)明顯纖維化,CVF及PVCA指標(biāo)顯著高于CON組及ALI組(P<0.05或P<0.01),且心肌組織中ERK1/2、pERK1/2、MMP9的含量顯著高于其他組(P<0.05),血漿及心肌組織中的RA、Ang II的含量低于CON組(P<0.05);與DOC組相比, ALI組心肌纖維化程度,心肌組織中的ERK1/2、PERK1/2、MMP9、RA、Ang II的含量顯著減少(P<0.05),而血漿中的RA、Ang II的含量減少

7、不明顯(P>0.05)。
　　結(jié)論:(1)DOCA皮下包埋聯(lián)合高鹽飲食可以誘導(dǎo)大鼠高血壓及心肌纖維化的形成。(2)阿利吉侖具有抗DOCA-鹽誘導(dǎo)的大鼠心肌纖維化作用,且這種作用與血壓降低無(wú)直接相關(guān)。(3)DOCA皮下包埋聯(lián)合高鹽飲食顯著抑制血漿及心肌組織RAAS的活性,激活心肌組織ERK1/2信號(hào)途徑及MMP9的表達(dá)。(4)阿利吉侖抗心肌纖維化作用的機(jī)制可能與抑制心肌組織局部RAAS的活性,減少Ang II的生成,抑制ERK1/2