鹽酸特拉唑嗪在大鼠體內(nèi)的排泄研究及有關(guān)物質(zhì)鑒定.pdf

1、鹽酸特拉唑嗪是一種選擇性α1受體阻滯劑，通過(guò)對(duì)突觸后α1受體的阻滯作用，對(duì)抗去甲腎上腺素引起的血管收縮，使血壓下降，降壓作用緩慢而平穩(wěn)，并可以降低血脂改善代謝障礙，治療前列腺肥大。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)多有文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)，而藥物質(zhì)量與其臨床的安全和有效性密切相關(guān)。為了提高臨床應(yīng)用的合理性，提高療效，降低毒副作用，我們對(duì)其進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)鑒定研究，并研究其在大鼠體內(nèi)的排泄特征。
　　本實(shí)驗(yàn)先對(duì)特拉唑嗪原料藥進(jìn)行含量測(cè)定，HPLC法使用的

2、色譜柱為Agilent ZorbaxSB-C18柱(150×4.6 mm，5μm)，流動(dòng)相為甲醇-100 mmol/L磷酸二氫鉀溶液(38∶62，v/v)，檢測(cè)波長(zhǎng)246 nm，試驗(yàn)結(jié)果顯示鹽酸特拉唑嗪在5～20μg/mL的濃度范圍內(nèi)呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系(r2=0.99962);平均回收率在98～102％范圍內(nèi)，RSD=1.44％(n=9);含量測(cè)定結(jié)果為此原料藥中鹽酸特拉唑嗪含量為99.3％。
　　根據(jù)ICH藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則

3、，在不同的溫度、pH，以及氧化、光照條件下進(jìn)行原料藥的強(qiáng)力破壞試驗(yàn)，結(jié)果表明特拉唑嗪在堿性與酸性條件下易發(fā)生降解，氧化條件下降解率較高，熱穩(wěn)定性良好，日光照射不影響其穩(wěn)定性。
　　采用HPLC-HR-MSn技術(shù)，測(cè)定強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、氧化、光照等多種條件下的主要降解產(chǎn)物的準(zhǔn)分子離子，結(jié)合多級(jí)質(zhì)譜的裂解特征，對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行分析推測(cè)，共檢測(cè)出降解產(chǎn)物16種，其中9種與原料藥中有關(guān)物質(zhì)相同，11種為首次檢測(cè)到的化合物。
　　建立了HPL

4、C-MS/MS分析方法，測(cè)定大鼠排泄物（糞便、尿、膽汁)中原形藥物的含量，確定其在大鼠體內(nèi)的主要排泄特征。大鼠單次灌胃給予鹽酸特拉唑嗪5.0 mg/kg后，收集糞便、尿及膽汁樣品，進(jìn)行HPLC-MS/MS分析。電離源為ESI源，掃描方式為SRM，用于定量分析的反應(yīng)離子對(duì)分別為m/z388→m/z290.1605(特拉唑嗪)和m/z498→m/z179.0695（芍藥苷，內(nèi)標(biāo)）。測(cè)得0-48h原形藥物在大鼠尿液中的累積排泄率為8.66±1