阿侖膦酸鈉明膠納米粒的研制及其相關生物學特性的實驗研究.pdf

1、隨著社會老齡人群的增加，骨質疏松癥患者逐年增多，目前全世界大約有2億骨質疏松癥患者，我國估計有5000萬人以上[1]。阿倫磷酸鹽（Alendronate，ALD，商品名：福善美，Alendros、Fosamax）是目前臨床治療骨質疏松藥物之一，其抑制骨吸收和增加骨量療效顯著，應用前景好[2] ，但由于藥物劑型和藥物特性，口服ALD存在著生物利用率低、副作用明顯、服用不方便等問題。靶向藥物轉運系統(tǒng)（Targeting Drug Deliv

2、ery System, TDDS）的日益完善為骨質疏松癥的治療提供了一條新的治療途徑。這一技術誕生于70年代，但直到近年才應用于臨床，取得了良好的治療效果。靶向制劑的重要領域是載體制劑，這種載體多采用微粒[3]，靶向制劑微粒是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質中形成的微小球狀實體，粒徑多在50—150nm之間，屬于基質骨架型微粒。微粒可在體內特異性分布，首先可以提高藥物局部有效濃度，降低全身毒副作用；其次，微粒包裹的藥物釋放可以用適當?shù)?/p>

3、方法加以控制而達到長效，減少用藥次數(shù)，改變藥物峰谷現(xiàn)象，提高治療效果。采用這種治療方法具有療效高、副作用小等諸多優(yōu)點，并有望成發(fā)展成未來藥物治療的主要手段。 研究目的：本研究項目旨在開發(fā)一種新型的抗骨質疏松藥物—阿侖膦酸鈉明膠納米粒（Gelatin-ALD-Nanoparticle，以下簡稱ALD-NP），本研究利用單相凝聚法，用生物相容性好、可降解的明膠材料包裹抗骨質疏松藥物ALD，制備了并對該納米粒的理化性能和生物學特性進行

4、檢測。 研究方法和結果：本研究共包括三個部份： 1. 緩釋ALD明膠納米粒的研制： 根據(jù)純天然藥用明膠材料可自我交聯(lián)成球及經(jīng)醛類物質處理可固化的特性，采用優(yōu)化的單相凝聚法，制備包裹有抗骨質疏松藥物的顆粒型藥物—阿侖膦酸鈉明膠納米粒。結果，經(jīng)本方法制備的納米粒表面圓整，分散性好，冰箱或室溫放置穩(wěn)定；粒度分析的結果表明：微粒的平均粒徑為136.69nm。粒徑在100～200nm 之間的微粒約占91.5％，符合緩釋納米

5、粒的粒徑要求[4]。 2. ALD明膠納米粒的理化及生物學性質檢測： 對本實驗研制的阿侖膦酸鈉明膠納米粒的載藥率、藥物包裹率、體外釋藥、無菌處理等指標進行檢測。用磷鉬蘭比色法測試所制備的ALD明膠納米粒ALD-NP的藥物包裹率、載藥率；在模擬體內溫度及酸堿度的條件下用體外藥物釋放裝置檢測了明膠納米粒中藥物的釋放速率，明膠納米粒降解速率；并對納米粒進行放射線滅菌后，觀察其滅菌前后改變。結果發(fā)現(xiàn)，ALD明膠納米粒的載藥率為2

6、.14％，包封率為56.73％，ALD明膠納米粒及所載阿侖膦酸鈉性質穩(wěn)定；藥物體外釋放50％的時間大約為1.5，3h內藥物緩釋70％，釋放完全長達6h以上；照射滅菌后的納米粒，達到了無菌要求，其外觀、大小、形態(tài)、藥物的化學結構及藥物含量也無明顯改變。所以，本實驗所研制的阿侖膦酸鈉納米粒包裹率、載藥率合適，經(jīng)體外釋藥速率檢測，有明顯緩釋作用，經(jīng)鈷源照射滅菌后，達到藥典所規(guī)定的無菌要求且藥效穩(wěn)定。 3.明膠納米粒體小鼠體內釋藥分布研

7、究： 采用小鼠尾靜脈注射的方法，并對ALD溶液組和ALD-NP組加以對比分析，了解ALD明膠納米粒在體內的藥物釋放特性。不同時間點取血樣及組織勻漿測試血藥濃度，進行統(tǒng)計學分析。結果表明，ALD明膠納米粒具有明顯藥物緩釋性，進入體內1h約釋放70％藥物。ALD明膠納米粒和ALD溶液組注射后1周血清及組織藥物濃度測定實驗表明ALD納米粒組可明顯提高骨組織藥物沉積量，約為ALD溶液組1.54倍，并可顯著增加體內藥物含量，約為ALD溶液

8、組組2.43倍。ALD組可以產(chǎn)生較高的血藥濃度，但維持時間較ALD-NP組短；ALD-NP組血藥濃度維持時間較長，但骨組織藥物沉積量高，達到緩釋和靶向治療的預期目的。 研究結論： 本研究成功地將載藥納米粒技術應用于抗骨質疏松領域，采用改良的單相凝聚法制備了新型抗骨質疏松制劑—阿侖膦酸鈉明膠納米粒（ALD-NP），并對其質量指標及體外釋藥特性進行觀察。同時，選擇一定粒徑的ALD-NP經(jīng)尾靜脈給藥，比較分析了不同組織用藥后的