益婦寧軟膠囊提取工藝與成型工藝研究.pdf

1、背景與研究目的： 絕經(jīng)期婦女由于卵巢功能衰退，雌激素水平下降而出現(xiàn)一系列生理、病理性變化，如絕經(jīng)期綜合證(CS)、脂代謝紊亂、高血壓、骨質(zhì)疏松、生殖器官萎縮等。中醫(yī)認(rèn)為，血由精氣化生，在正常情況下有濡養(yǎng)機(jī)體的作用。絕經(jīng)期前后，由于腎虛而引起其它臟腑功能失調(diào)，出現(xiàn)種種錯(cuò)雜證候，在治療上以補(bǔ)腎為主。中醫(yī)藥對(duì)絕經(jīng)期綜合征及相關(guān)疾病的治療有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，可有效緩解更年期出現(xiàn)的煩熱、失眠、盜汗、心悸等癥狀。 益婦寧軟膠囊(YFN)是

2、在多年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)上，經(jīng)處方篩選和論證及劑型選擇制成的軟膠囊劑。YFN以哈蟆油和莪術(shù)來補(bǔ)腎益精、調(diào)和氣血，攻補(bǔ)兼治，標(biāo)本同治。前期的臨床及實(shí)驗(yàn)研究均已證實(shí)，YFN可以有效改善生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，提高體內(nèi)雌二醇E<,2>水平；同時(shí)還可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，改善下丘腦-垂體-性腺軸的激素分泌失調(diào)，提高神經(jīng)遞質(zhì)含量，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，緩解更年期綜合證的各種癥狀；調(diào)節(jié)去勢(shì)大鼠血清性激素、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SO

3、D)、丙二醛(MDA)水平，防治絕經(jīng)后心血管疾病的發(fā)生。另外，YFN對(duì)絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥(PMO)也有較好的治療作用。其機(jī)制不僅是通過增加體內(nèi)雌激素水平，還可調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素、增加骨組織內(nèi)的雌激素受體含量，影響復(fù)雜的骨轉(zhuǎn)換機(jī)制以達(dá)到治療目的。 軟膠囊(Soft Gelatin Capsule)系指將一定量的藥物、藥材提取物加適宜的輔料密封于球形、橢圓形或其它形狀的軟質(zhì)囊材中制成的劑型。該劑型外觀光潔、美觀，可掩蓋藥物不良?xì)馕?，便?/p>

4、服用。對(duì)光敏感的藥物、遇濕熱不穩(wěn)定的藥物，如維生素、抗生素等，可裝入不透光的膠囊中，保護(hù)藥物不受濕氣、空氣中的氧以及光線的影響，從而提高其穩(wěn)定性。軟膠囊劑的可塑性強(qiáng)、彈性大，這取決于軟膠囊囊材的組成，即明膠、增塑劑和水三者的比例。本制劑用藥時(shí)間較長，日服用量小，可選擇制成膠囊劑既兼顧藥效又方便患者。處方中含有揮發(fā)性成分，故制成軟膠囊劑，既可較好的保存有效成分，降低藥材的用量，又可掩蓋不良?xì)馕?，改善口感?本課題旨在研究開發(fā)一種治

5、療此類疾病安全、有效、方便的藥物，對(duì)其提取工藝、成型工藝進(jìn)行深入研究。 主要內(nèi)容包括： 1.哈蟆油的鑒定； 2.不同粒徑的哈蟆油定性比較； 3.益婦寧軟膠囊提取工藝實(shí)驗(yàn)研究； 4.益婦寧軟膠囊成型工藝實(shí)驗(yàn)研究。 方法： 1.對(duì)哈蟆油進(jìn)行性狀、顯微、膨脹度的鑒別、比較。利用感觀方面的一些動(dòng)作，如看、摸、聞、嘗、水試等方法，根據(jù)完整藥材或飲片的外觀性狀特征，如形狀、大小、色澤、表面特征

6、、質(zhì)地、橫斷面特征及遇水膨脹現(xiàn)象和氣味等進(jìn)行鑒定。選擇合適的有代表性的供試品，利用電子顯微鏡對(duì)樣品進(jìn)行制片(組織切片)、觀察、攝影等，配合性狀鑒別解決哈蟆油的鑒定問題。性狀、膨脹度的鑒別比較可查閱中國藥典2000版或2005版，顯微鑒別則依賴相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。 2.對(duì)哈蟆油藥材進(jìn)行常規(guī)粉碎和超微粉碎，用顯微鑒別法與薄層色譜法對(duì)其粒徑、溶出成分進(jìn)行比較。 3.運(yùn)用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，提取揮發(fā)油后的水提液與之進(jìn)行藥效實(shí)驗(yàn)，比

7、較莪術(shù)揮發(fā)油、提取揮發(fā)油后的莪術(shù)水提液的藥效作用。采用正交試驗(yàn)法優(yōu)選莪術(shù)油提取工藝條件和哈蟆油粉碎條件。莪術(shù)的提取工藝中，考察莪術(shù)一粉碎度(飲片，>8目顆粒，粗粉)，加水量(6倍，8倍，10倍)，蒸餾時(shí)間(3h，5h，7h)，確定最佳提取工藝。4根據(jù)軟膠囊劑型特點(diǎn)，對(duì)內(nèi)容物輔料進(jìn)行篩選。 結(jié)果： 1.哈蟆油樣品呈不規(guī)則塊狀，彎曲而重疊，長1.5～2cm，厚1.5～5mm。表面黃白色，呈脂肪樣光澤，偶有帶灰白色薄膜狀干皮。

8、摸之有滑膩感，在溫水中浸泡體積可膨脹。氣腥，味微甘，嚼之有黏滑感。膨脹度檢查為115。顯微鏡下觀察呈金黃色，橫切面呈卵圓形或闊卵圓形。小葉徑向排列于管腔周圍，呈長條形，腺體細(xì)胞呈梯狀填充在小葉內(nèi)；核明顯，呈分枝狀、星狀或多角形，多偏向于結(jié)締組織支架的一側(cè)。輸卵管內(nèi)壁腺上皮細(xì)胞呈類卵形，數(shù)個(gè)為一組，切向排成一列。管腔呈三角形或四棱形，向角端延伸呈狹縫狀或呈分枝狀。哈蟆油與常見偽品中華大蟾蜍輸卵管在顯微鑒別上存在較大差異，最明顯的差異是哈蟆

9、油的細(xì)胞核大而明顯，中華大蟾蜍輸卵管的細(xì)胞核小而不明顯。樣品鑒定為哈蟆油。 2.薄層鑒別中，200目藥材的斑點(diǎn)明顯比80目和120目的顏色加深，超微粉的斑點(diǎn)較常規(guī)粉體的明顯。 3.血瘀模型組大鼠與正常對(duì)照組大鼠比較，全血高、中、低切粘度，血漿粘度升高(P=0.000，0.001，0.006，0.000)，均有顯著性差異，說明造模成功。莪術(shù)揮發(fā)油大劑量組可降低血瘀大鼠的全血高、中、低切粘度，血漿粘度(P=0.000，0.0

10、41，0.001，0.000)，均有顯著性差異，小劑量只有降低趨勢(shì)，而莪術(shù)提取揮發(fā)油后的水提物無論大小劑量組與模型組比較都無顯著性意義，說明后者沒有改善血瘀大鼠血液流變學(xué)的作用，即活血化瘀的作用。故從減少服用量的角度考慮，其水提部分不再列入總處方中使用。莪術(shù)油提取工藝條件考察結(jié)果表明，粉碎度對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，加水量對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異無顯著性意義，蒸餾時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果差異顯著。由于加水量的影響小，考慮到直接蒸餾法加水量少時(shí)，中藥易

11、焦化，故加水量取8倍，確定最佳提取工藝條件為莪術(shù)粉碎成粗粉、加8倍量水、蒸餾7h。哈蟆油粉碎實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，粉碎溫度越低，相同時(shí)間內(nèi)粉碎的效果越好。細(xì)粉量在0～10min內(nèi)隨時(shí)間延長明顯增加，10～20min內(nèi)變化逐漸減小，20min以后幾乎不再增加，故確定粉碎時(shí)間為20min。當(dāng)粉碎溫度為-20℃，粉碎時(shí)間達(dá)20min后，能通過九號(hào)篩的細(xì)粉量超過60％。為節(jié)省工時(shí)及能源，確定以過粗粉進(jìn)行粉碎，粉碎溫度為-20℃，粉碎時(shí)間20min作為粉

12、碎工藝較合理。 4.以橄欖油為稀釋劑、蜂蠟為穩(wěn)定劑時(shí)軟膠囊成型良好，保證了軟膠囊壓制順利進(jìn)行和提高軟膠囊的穩(wěn)定性。 結(jié)論 1.哈蟆油經(jīng)超微粉碎后有助于化學(xué)成分的溶出，據(jù)此可簡化藥材提取過程。 2.提取工藝設(shè)計(jì)合理，對(duì)大生產(chǎn)有指導(dǎo)意義。 3.YFN的制備過程中，成型工藝很關(guān)鍵，實(shí)驗(yàn)中對(duì)賦形劑的選擇與用量進(jìn)行了考察，但還有待于今后的生產(chǎn)中進(jìn)一步完善。 4.將該產(chǎn)品制成軟膠囊，使之成為具有較高生