復(fù)方丹參滴丸對(duì)人藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的影響.pdf

1、目的：藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO在藥物代謝和前致癌物激活的過(guò)程中均起著重要的作用。CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的活性與許多藥物的療效或毒性以及一些腫瘤的易感性密切相關(guān)；它們?cè)谌巳褐械姆植即嬖诜N族差異，其活性也有明顯的個(gè)體差異，四種酶不同活性狀態(tài)的存在對(duì)化學(xué)物質(zhì)的體內(nèi)轉(zhuǎn)化必定產(chǎn)生一定的影響。本課題以健康受試者為研究對(duì)象，從代謝表型探討復(fù)方丹參滴丸與藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO

2、的關(guān)系，預(yù)測(cè)復(fù)方丹參滴丸與常用藥物的相互作用，以便指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理用藥，預(yù)防和減輕藥物間的相互作用，最大限度的提高藥物的有效性和安全性。 方法：以咖啡因作為藥物代謝酶CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO的探針?biāo)幬?，為保證應(yīng)用咖啡因代謝探針的正確性，采用島津Shim-pack VP-ODS柱(4.6mm×150mm，5 μm)，島津Shim-pack C18預(yù)柱，流動(dòng)相為乙腈(A相)，0.05％醋酸(B相)，0-24min流

3、動(dòng)相B的比例從2％線性增加至10％，流速為0.7mL.min<'-1>，柱溫25℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為280nm，建立了反相高效液相色譜(RP-HPLC)測(cè)定尿液中咖啡因代謝物的方法，采用該法測(cè)定30名受試者分別服用復(fù)方丹參滴丸前后尿液內(nèi)咖啡因5種主要代謝產(chǎn)物5-乙酰氨基-6-甲酰氨基-3-甲基尿嘧啶(AFMU)、1-甲基尿酸(1U)、1-甲基黃嘌呤(1X)、1，7-二甲基尿酸(17U)和1，7-二甲基黃嘌呤(17X)的相對(duì)含量，采用(AFMU

4、+1x+1U)/17U比值反映CYPlA2的活性，17U/(AFMU+1U+1x+17X+17U)反映CYP2A6在體內(nèi)的活性，AFMU/(AFMU+1X+1U)反映NAT2的活性，1U/(1X+1U)反映XO的活性，對(duì)連續(xù)14天和28天服用治療劑量的復(fù)方丹參滴丸對(duì)人肝臟藥物代謝酶CYPlA2、CYP2A6、NAT2和XO活性的影響進(jìn)行系統(tǒng)研究。 結(jié)果：RP-HPLC梯度洗脫直接進(jìn)樣法測(cè)定咖啡因5種主要代謝產(chǎn)物，具有樣品前處理快

5、捷有效，樣品分析時(shí)間短，分離度和可靠性良好的特點(diǎn)，且可克服提取及分析過(guò)程對(duì)測(cè)定的干擾。服用復(fù)方丹參滴丸前、服用復(fù)方丹參滴丸14天和服用復(fù)方丹參滴丸28天，CYPlA2的平均活性分別為4.20±1.54，4.26±1.95，4.35±1.26，服藥14天、服藥28天后分別比服藥前升高1.42％和3.57％，雖CYP1A2活性在服藥后均有所提高，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；服用復(fù)方丹參滴丸前、服用復(fù)方丹參滴丸14天和服用復(fù)方丹參滴丸28天后，CYP2

6、A6的平均活性分別為0.15±0.03，0.17±0.05，0.16±0.04，服藥14天、服藥28天后分別比服藥前升高13.33和6.67％，雖CYP2A6活性在服藥后均有所提高，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；服用復(fù)方丹參滴丸前、服用復(fù)方丹參滴丸14天和服用復(fù)方丹參滴丸28天后，NAT2的平均活性分別為0.36±0.12，0.32±0.12，0.30±0.11，服藥14天、服藥28天后分別比服藥前降低11.11％和16.67％，雖NAT2活性在服

7、藥后均有所降低，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；服用復(fù)方丹參滴丸前、服用復(fù)方丹參滴丸14天和服用復(fù)方丹參滴丸28天后，XO的平均活性分別為0.33±0.05，0.32±0.07，0.31±0.04，服藥14天、服藥28天后分別比服藥前降低3.03％和6.06％，服藥14天與服藥前相比較，xO的平均活性降低，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，服藥28后期與服藥前相比較，XO的平均活性降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論：以咖啡因探針法測(cè)定正常人肝臟藥物代謝酶CYP1A

8、2、CYP2A6、NAT2和XO活性的RP-HPLC梯度洗脫直接進(jìn)樣法，為國(guó)內(nèi)深入開展CYP1A2、CYP2A6、NAT2和XO四種酶的研究開拓了一種新方法；服用治療劑量的復(fù)方丹參滴丸對(duì)CYP1A2、CYP2A6和NAT2活性無(wú)明顯影響，說(shuō)明復(fù)方丹參滴丸不能通過(guò)藥物代謝酶系統(tǒng)影響其他受CYP1A2、CYP2A6和NAT2酶影響的藥物的代謝，服用治療劑量的復(fù)方丹參滴丸對(duì)XO活性具有抑制作用，同時(shí)服用復(fù)方丹參滴丸和經(jīng)XO代謝的藥物時(shí)應(yīng)該慎重