口咽部鱗狀細(xì)胞癌人乳頭狀瘤病毒感染及p16蛋白表達(dá)的臨床意義.pdf

1、[背景]越來越多的流行病學(xué)和分子生物學(xué)證據(jù)表明，部分口咽癌患者不具備吸煙、飲酒等傳統(tǒng)致癌因素，而與人乳頭狀瘤病毒(HumanPapillomavirus，HPV)感染有關(guān)。高危型HPV感染在口咽部鱗癌中發(fā)揮重要的病因作用。HPV陽性的口咽鱗癌對放、化療具有較好的敏感性，治療效果明顯改善，預(yù)后明顯優(yōu)于HPV陰性的患者。國外關(guān)于HPV與口咽鱗癌的關(guān)系已有大量的研究，中國大陸尚無本地相關(guān)研究資料。p16基因是一種作用于細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞分裂的

2、抑癌基因。p16基因的表達(dá)在HPV相關(guān)的鱗癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)，與HPV-DNA狀態(tài)有很好的相關(guān)性。p16蛋白高表達(dá)的口咽癌患者預(yù)后良好。
　　 [目的]本文旨在對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院病理科存檔的口咽部鱗癌組織標(biāo)本中HPV感染情況和p16蛋白表達(dá)情況進(jìn)行檢測，獲得其HPV感染率及型別分布，總結(jié)高危HPV相關(guān)及p16蛋白陽性腫瘤的臨床病理特點(diǎn)，并分析其臨床意義，進(jìn)一步認(rèn)識HPV致癌機(jī)制。
　　 [方法]選擇病理科存檔的口

3、咽鱗癌活檢或手術(shù)標(biāo)本中滿足入組條件的66例蠟塊，采用“三明治”技術(shù)對組織標(biāo)本進(jìn)行切片，采用SPFlO-DNALiPA分型方法檢測HPV-DNA。采用免疫組織化學(xué)法檢測其p16蛋白表達(dá)情況。比較HPV-DNA陽性和陰性以及p16蛋白陽性和陰性患者臨床病理特點(diǎn)的差異。對所有病人進(jìn)行隨訪。以總體生存率(OS)和疾病特異性生存率(DSS)為主要觀察指標(biāo)，采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，單因素分析采用Kaplan-Meier方法，log-r

4、ank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox模型進(jìn)行。
　　 [結(jié)果]HPV總感染率為16.7％(11/66)，其中，HPV-16型7例，HPV-16/11，HPV-35，HPV-58/52和HPV-33/52/54型各1例。HPV-16亞型占全部感染者的72.73%。HPV陽性組女性、非吸煙及非飲酒者所占比例明顯高于HPV陰性組，分別為36.4%對比1.8%,36.4%對比0和45.5%對比1.8%，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.0

5、02、0.001和0.001）。HPV陽性患者總體生存率和疾病特異性生存率均明顯好于HPV陰性口咽癌患者（P=0.016和P=0.030）。3年總體生存率和疾病特異性生存率分別為90%對比52.4%和90%對比56.4%。高危HPV感染患者較HPV陰性患者總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降89%(95%可信區(qū)間0.014-0.787)。HPV陽性者中，p16蛋白陽性占81.8%(9/11)，HPV陰性者中，p16蛋白陽性占29.1%(16/55)，二者具

6、有較明顯相關(guān)性（P值=0.002）。p16蛋白陽性組和陰性患者總體生存率和疾病特異性生存率具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.000和0.001）,3年總體生存率分別為89.6%和43%，疾病特異性生存率分別為89.6%和147.1%。p16蛋白陽性組和陰性組患者局部區(qū)域復(fù)發(fā)率具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值為0.004）。根據(jù)p16蛋白狀態(tài)和HPV狀態(tài)，將其分為三組，第Ⅰ組：HPV-DNA(+)/p16蛋白(+)，第Ⅱ組：HPV-DNA(+)/

7、p16蛋白(-)或HPV-DNA（-）/p16蛋白(+)，第Ⅲ組：HPV-DNA(-)/p16蛋白(-)。第Ⅲ組患者生存率明顯下降,3年總體生存率和疾病特異性生存率明顯低于其他兩組患者，分別為42%對比100%和77.8%,46.4%對比100%和77.8%。通過多因素分析，p16蛋白陰性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是p16陽性患者的8.8倍(HR0.114，95%CI0.033-0.390，P=0.001)，p16蛋白狀態(tài)是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。

8、>　　 [結(jié)論]口咽鱗癌患者HPV感染率為16.7%，HPV型別分布、HPV陽性患者的臨床病理特征與國外相比基本一致。HPV陽性的口咽鱗癌患者預(yù)后明顯優(yōu)于HPV陰性患者，復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，HPV感染狀態(tài)有顯著預(yù)后提示意義。p16蛋白狀態(tài)與HPV狀態(tài)顯著相關(guān)，是較為可靠的HPV狀態(tài)的替代標(biāo)志。p16蛋白陽性的口咽鱗癌具有疾病控制率和生存率的顯著優(yōu)勢，是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)。p16蛋白狀態(tài)和HPV狀態(tài)的預(yù)后提示意義一致，二者聯(lián)合有助于更加