地昔帕明對(duì)小鼠內(nèi)毒素急性肺損傷的影響.pdf

1、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)是臨床常見(jiàn)危重疾病,發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,急性肺損傷(ALI)是ARDS的早期階段,脂多糖(LPS)引起的膿毒癥是引起ALI/ARDS的重要因?yàn)橹?。藥物治療是ALI治療的重要手段之一,但當(dāng)前臨床用于治療ALI的藥物均存在療效不滿(mǎn)意和/或不良反應(yīng)嚴(yán)重等問(wèn)題,因此,尋找新的ALI治療藥物是急需解決的難題。
　　 地昔帕明(DP)是一種選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑,是經(jīng)典的三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,已被廣泛用于

2、治療抑郁、慢性疼痛及其它神經(jīng)精神疾病。有研究報(bào)道,DP可降低LPS休克的病死率,對(duì)LPS休克具有保護(hù)作用。但是目前DP對(duì)LPS急性肺損傷有何影響未見(jiàn)報(bào)道。
　　 目的:本研究旨在探討地昔帕明對(duì)LPS引起的急性肺損傷的作用,并初步探討其作用機(jī)制。
　　 方法:(1)建立小鼠LPS肺損傷模型,設(shè)NS組、LPS組、DP處理組和DP對(duì)照組四組。6h后處死收取標(biāo)本；(2)測(cè)量肺濕重和干重的比值(W/D)并觀察肺組織病理變化,以反映

3、肺組織的損傷程度；(3)測(cè)定支氣管肺泡灌洗液中蛋白和白細(xì)胞(WBC)含量,以反映支氣管肺泡毛細(xì)血管通透性變化；(4)生化測(cè)定肺組織髓過(guò)氧化物酶(MPO)活性和丙二醛(MDA)水平分別反映肺組織中性粒細(xì)胞的水平和氧化損傷的程度；(5)ELASA測(cè)定肺腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量反映細(xì)胞因子TNF-α的變化；(6)免疫組織化學(xué)染色法測(cè)定肺NF-kB p65的表達(dá)和分布反映NF-kB在肺中含量的變化。
　　 結(jié)果:(1)肺組織濕

4、重/干重比值:與NS組比較,LPS組明顯升高(p＜0.01),與LPS組比較,DP處理組的肺濕干重比降低(p＜0.05)。(2)與NS組比較,LPS組肺泡灌洗液的蛋白含量和WBC總數(shù)均明顯增高(p＜0.01)；DP處理組可降低LPS所引起的上述指標(biāo)的升高(p＜0.05)。DP組各指標(biāo)則與NS組比較無(wú)顯著性差異。(3)LPS組小鼠肺組織勻漿中MPO活性、MDA含量和TNF-α水平同NS組比較升高(p＜0.01),DP處理后小鼠肺勻漿內(nèi)MP

5、O活性、MDA含量和TNF-α水平均較LPS組降低(p＜0.05),DP對(duì)照組各指標(biāo)與NS組比較無(wú)顯著性差異。(4)病理變化:光鏡下可見(jiàn)LPS組病理切片顯示肺泡和間隙水腫明顯,大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),肺間隔增厚,充血明顯,DP處理后使肺損傷病理改變不同程度減輕,病理評(píng)分均顯著低于LPS組(p＜0.01),但仍高于NS組(p＜0.01)。DP對(duì)照組和NS組相比無(wú)顯著性差異。(5)NF-kB p65在NS組僅見(jiàn)少量散在的NF-kB p65陽(yáng)性細(xì)

6、胞,LPS組氣道黏膜及肺組織中可見(jiàn)大量NF-kB p65表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性的細(xì)胞,陽(yáng)性細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)物的比例較DP處理組對(duì)比明顯升高(p＜0.05)。與NS組相比,LPS組和DP處理組NF-kB p65蛋白表達(dá)強(qiáng)度明顯增強(qiáng)(p＜0.05),DP處理組NF-kB p65蛋白表達(dá)強(qiáng)度較LPS組明顯減輕(p＜0.05)。
　　 結(jié)論:DP能降低LPS誘導(dǎo)小鼠ALI模型的肺組織TNF-α水平的升高,抑制NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活化,減輕肺組織